El "continuum" de la enfermedad de Alzheimer en los adultos con síndrome de Down: marco conceptual biológico
Rafii, M.S., Ances, B.M., Schupf, N., Krinsky-McHale, S.J., Mapstone, M., Silverman, W., Lott, I., Klunk, W., Head, E., Christian, B., Lai, F., Rosas, H.D., Zaman, S., Petersen, M.E., Strydom, A., Fortea, J., Handen, B., O'Bryant S. (2020). The AT(N) framework for Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome. Alzheimer’s Dement. 2020;12:e12062. https://doi.org/10.1002/dad2.12062. Guardado en PDF.
Preludio
El National Institute on Aging en coordinación con la Alzheimer's Association propusieron recientemente un marco conceptual biológico para definir el "continuum" de la enfermedad de Alzheimer (EA). Este nuevo esquema se basa en los biomarcadores cardinales de la EA (amiloide, tau y neurodegeneración: AT[N]). "A" se refiere a los depósitos extracelulares del péptido β-amiloide (Aβ), "T" a los agregados intraneuronales de tau hiperfosforilada, y "N" a la neurodegeneración cuyos biomarcadores son fundamentalmente diferentes de de "A" y "T". El modelo AT(N) considera que los niveles de A, T y (N) son relativamente independientes uno de otro, cada uno con su propia clasificación dicotómica. Finalmente, el modelo combina la clasificación clínica de las fases de la enfermedad (cognitivamente san, deterioro cognitivo leve y demencia) con la situación del biomarcador AT(N), para que haya una terminología consistente. Este nuevo marco permite un diagnóstico de la EA aun en ausencia de síntomas clínicos y refleja la toma de conciencia de que los procesos patológicos que subyacen en la EA comienzan décadas antes de que se manifiesten los síntomas.
Muy en resumen, unos biomarcadores de amiloide y tau negativos sin evidencia de neurodegeneración (A-T-[N]-), define el perfil normal de biomarcadores; si el amiloide es negativo y hay positividad de tau o presencia de neurodegeneración, se ha de sospechar una patología no-Alzheimer. La β-amiloidosis (A+) es suficiente para identificar el continuum de la EA. Dentro de este continuum, A+T-(N)- denota ya el cambio patológico del Alzheimer (EA preclínica), mientras que A+T+ (con o sin [N]+) significa una EA clara. La FDA americana, a efectos de regularizar el desarrollo de fármacos para la EA, ha establecido en 2018 los siguientes cuatro etapas: 1. EA preclínica; 2. EA preclínica/prodrómica; 3. EA prodrómica; 4. Demencia EA.
¿Cómo se establecen estas cuatro etapas de EA en el SD (SDEA), utilizando los biomarcadores de EA más actuales para hacer más ajustada la clasificación AT(N) en esta población? Dicho de otro modo, ¿podría aplicarse este mismo esquema con su perfil de biomarcadores a las personas con SD, ya que se encuentran genéticamente predispuestas a desarrollar la EA, pudiendo así ubicarlas también a lo largo del continuum de la EA? El SD es, por definición, una forma genéticamente determinada de EA, tal como se determinó en el Grupo Internacional de Trabajo sobre Criterios para la EA (IWG-2). El enlace genético quedó confirmado de forma convincente, y está asociado a la sobreexpresión del gen APP debida a la triplicación del cromosoma 21 en el que se encuentra ubicado dicho gen. Es posible que otros genes también contribuyan en parte, pero en los casos de SD por trisomía 21 parcial en donde el gen APP no esté triplicado, no existe la evolución hacia la EA.
Sin embargo, el ritmo de desarrollo de la demencia como parte de la EA en el SD es enormemente variable, lo que sugiere la presencia de otros factores genéticos y ambientales que actúan como elementos de riesgo o de protección. El riesgo de aparición de EA en una persona con SD que viva más de 60 años supera el 90%. Por todo ello el SD es considerado actualmente como una forma genética de EA, similar a las causas de EA mucho menos frecuentes autosómico-dominantes. Y si bien no es inevitable el desarrollo de demencia en todos los adultos con SD, el riesgo de aparición aumenta considerablemente con la edad.
Un objetivo cada vez más importante en la investigación sobre la EA es la identificación del trastorno cognitivo en la etapa más temprana posible, porque será cuando la probabilidad de éxito terapéutico sea mayor, antes de que aparezcan los cambios neurodegenerativos. El esquema AT(N), sin embargo, describe la EA a lo largo de todo su espectro (desde la fase preclínica a la demencia) en términos de positividad / negatividad de sus biomarcadores, sin tener en cuenta los síntomas clínicos. Futuros estudios han de establecer por un lado la asociación entre las concretas clasificaciones AT(N) y el estado clínico y el rendimiento cognitivo; y por otro lado se podrá comprender mejor la velocidad con que cambia cada biomarcador: amiloide, tau y neurodegeneración a lo largo del continuum de la EA en el SD. Lo que facilitará tomar eventuales medidas preventivas que se demuestren efectivas contra la EA.
En la población general, el concepto de trastorno cognitivo leve (también conocido como EA prodrómica cuando hay una evidencia biológica de una EA subyacente) es central para el diagnóstico temprano. Se considera al deterioro cognitivo leve (DCL) como la frontera entre los cambios cognitivos propios de la edad y la fase temprana de la demencia, en donde se aprecia un declive medible en la memoria así como un cierto declive en las actividades instrumentales de la vida diaria, si bien permaneces preservadas las actividades básicas del funcionamiento diario. Si resulta difícil establecer el diagnóstico de DCL en la población general, aún lo es más en la población con SD (DCL-SD). Se necesitan estudios en los que se hagan valoraciones de forma longitudinal en cada individuo. Se necesita profundizar en los instrumentos de evaluación psicométrica, puntuaciones de corte, combinación de instrumentos para refinar la designación de DCL. Esta fase está siendo intensamente investigada en la actualidad en las personas con SD. (Para una mayor comprensión del DCL en la evolución de la EA en los adultos con SD, ver DownMediAlert Nº 21, diciembre 2020, Resúmenes I,3 y I,9).
Más aún, el avance tecnológico en la valoración del amiloide y la tau, mediante imágenes PET, mediciones en el líquido cefalorraquídeo y los nuevos métodos de medición de Aβ en plasma, permite la definición y determinación en vida de una fase de EA preclínica, en ausencia del más mínimo declive cognitivo.
Evaluación clínica del estado cognitivo en el síndrome de Down
El rasgo definitorio de la demencia (con independencia de su causa subyacente) es el declive en la función y ejecución de las habilidades diarias. Suele ser sencillo detectarlo en la población general pero es mucho más complicado en los adultos con SD por dos razones: a) el trastorno intelectual que presentan hace que en ocasiones sean dependientes para algunas de las actividades de la vida diaria antes del desarrollo de una EA sintomática; y b) la importante variabilidad interindividual en su rendimiento cognitivo basal (su punto de partida). Otros factores que complican mucho la determinación del impacto de la EA en las actividades de la vida diaria son los muchos y diferentes cuidadores que las personas con SD han tenido a lo largo de su vida, muchos agentes sanitarios, falta de supervisores... Todo ello contribuye a que no sea fácil disponer de un historial que sirva de nivel de base o punto de partida a partir del cual se pueda evaluar de manera creíble la presencia de un cambio en su estado cognitivo y conductual. (Para una mayor comprensión de estos problemas que conciernen a los cuidadores de las personas mayores con SD, véase https://www.down21.org/libros-online/Enfermedad-de-Alzheimer-Sindrome-de-Down.pdf). Son varios los instrumentos de evaluación de la funcionalidad que se están ensayando y comprobando su eficacia para establecer su relación con los biomarcadores de la EA en SD.
Evaluaciones de los biomarcadores amiloide, tau y neurodegeneración en el síndrome de Down
En los últimos años se ha conseguido avanzar en la determinación de la historia natural de la EA en el SD gracias a la aplicación de los más recientes biomarcadores como son las imágenes PET de amiloide y tau, volumetría cerebral por resonancia magnética, y diversos marcadores en LCR y plasma. Son grandes las semejanzas entre EA en la población general y en la población con SD, aunque hay algunas diferencias como puede ser una mayor grado de atrofia de hipocampo (más por el propio neurodesarrollo en el SD) junto con una mayor carga de amiloide.
- Amiloide (A)
El patrón global y cortical de depósito de amiloide en el SD es similar al de la EA esporádica. Sin embargo, al igual que en EA autosómico dominante, se ha descrito un acúmulo precoz de amiloide en el estriado que pudiera deberse a la superproducción de Aβ en estas formas. (Ver también DownMediAlert Nº 21, Diciembre 2020, Resumen I,10).
La hiperproducción de APP en el SD hace que los niveles plasmáticos basales de Aβ40 y Aβ42 sean mayores que los de la población general. Se ha observado una relación positiva entre la edad y tau, y negativa entre la edad y Aβ1-42. Los altos niveles de Aβ42 o de la relación Aβ42/Aβ40 definen el comienzo de la EA en el SD. Los niveles de Aβ42 en el LCR parecen encontrarse aumentados en las etapas tempranas de la vida y después disminuir, como consecuencia de que se va depositando en las placas de amiloide. La mayoría de los estudios parecen sugerir que, al igual que ocurre en la EA esporádica y autosómica dominante, los cambios fisiopatológicos asociados a la EA en el SD ocurren aproximadamente veinte años antes de que aparezca la demencia.
Los biomarcadores obtenidos en sangre aventajan a los de otros fluidos por su mayor comodidad. Las personas con SD tienen mayores niveles basales plasmáticos de Aβ42 y Aβ40 en comparación con los del resto de la población, debido a la copia extra de APP. Los niveles altos de Aβ42 en LCR disminuyen con la edad, como ya se ha dicho, mientras que los niveles altos de tau en el LCR siguen aumentando de manera progresiva.
- Tau (T)
Los ovillos neurofibrilares compuestos de proteína tau hiperfosforilada (NFTs) correlacionan con la aparición de los síntomas clínicos de la EA de forma más ajustada que las placas amiloides.. También se ha confirmado esta relación en la patología postmortem de los cerebros SD: los NFTs correlacionan con el declive cognitivo. Los estudios de imagen PET de tau con (18F)AV-1451 en SD muestran una distribución cerebral similar a la de EA esporádica. Los niveles de tau en plasma y LCR correlaciona también con el grado de demencia.
- Neurodegeneración (N)
Son varios los biomarcadores de la neurodegeneración: el hipometabolismo regional, la atrofia hipocámpica y, más recientemente, los niveles en plasma y LCR del neurofilamento de cadena ligera (NfL) que correlacionan con el estado de EA en el SD así como con los biomarcadores estándar de AD: amiloide y tau evaluados por PET. (Se recomienda ver: https://www.down21.org/noticias/3471-alzheimer-y-sd-estudio-de-fortea-et-al-en-the-lancet-junio-2020.html y https://www.down21.org/noticias/3244-nuevo-biomarcador-para-detectar-alzheimer-en-el-sindrome-de-down.html ).
De este modo, el esquema de clasificación AT(N) puede ser aplicado a cada individuo con SD. De forma resumida:
- las personas con SD con cognición estable que no muestren elevación en el amiloide y tau ni datos de neurodegeneración, serán clasificados como A- / T- / N- . No se encuentran en el continuum propio de la EA.
- las personas con cognición estable que muestran elevación en el amiloide cerebral pero sin evidencia de elevación de tau ni de neurodegeneración (es decir, A+ / T- / N-) se pueden presentar con una etapa preclínica o prodrómica, dependiendo de la sintomatología. Si son asintomáticas sería una EA preclínica; si son sintomáticos se consideraría EA prodrómica (llamada también DCL-SD).
- las personas con síntomas propios de DCL-SD con elevación de AD, tau y evidencia de neurodegeneración (A+ / T+ / N+) estarían en fase prodrómica.
- las personas con síntomas cognitivos propios de demencia con elevación de AD, tau y evidencia de neurodegeneración (A+ / T+ / N+) estarían en fase clínica de EA.
- en las personas con DCL-SD pero con A-, T+ y N+ se considerará que tienen una enfermedad neurodegenerativa que no es EA.
Prevalencia del esquema A+ / T+ / (N)+ en el síndrome de Down
Basándonos en una amplia revisión de la bibliografía, estimamos que, entre los años 35 y 55, los adultos con SD con estabilidad de su cognición mostrarán en un 80% A+, en un 40% T+ y en un 10% (N)+; en los adultos con síntomas propios de TCL-SD, habrá 80% con A+, 60% con T+ y 20% de (N)+; y en los adultos con demencia EA habrá 80% con A+, 80% con T+ y y 60% con (N)+ (figura 1).
Figura 1. Estimación de la prevalencia de positividad de A/T/(N) en los diagnósticos clínicos de personas con SD: Normalidad cognitiva, trastorno leve de cognición y demencia
Conclusión
Los estudios recientes sobre el entramado biológico AT(N) de la EA en la población general sugiere que las personas que muestran positividad en los tres biomarcadores muestran el mayor riesgo de desarrollar la demencia EA. El modelo AT(N) considera que la situación de A, T y (N) es relativamente independiente uno de otro, en una conocida secuencia. El esquema que proponemos es un punto de partida aplicable en la población con SD. Este sistema por etapas puede ser especialmente útil para definir los grupos de individuos que son sometidos a ensayos clínicos, así como para comprender mejor la biología de la EA en los adultos con SD.
Comentario. El presente trabajo es un serio intento de definir e identificar las etapas evolutivas de la EA en el SD, basándose fuertemente en la evolución de los biomarcadores más específicos: el amiloide, la proteína tau y los elementos derivados de la actividad neurodegenerativa. De algún modo, la clínica complementaría el diagnóstico biológico. Es una visión un tanto radical con la que no todos los grupos investigadores concuerdan.
El marco biológico aquí presentado tiene un claro objetivo: facilitar la conformación de estadíos bien definidos que permitan agrupar a los pacientes en unidades coherentes, de cara a poder realizar ensayos clínicos en una mayor operatividad y en la fase más temprana posible de la EA en el SD.
Preparado para Down21. Enero 2021
