NOVEDAD - ENERO 2019
Dificultades cognitivas en el síndrome de Down: ¿un nuevo agente?
La respuesta integrada al estrés en la disfunción cognitiva del SD
Un reciente artículo publicado en la revista Science muestra la posibilidad de que una red de señalización molecular presente en el cerebro, denominada "respuesta integrada al estrés" (ISR, por sus siglas en inglés), contribuya a perturbar el desarrollo cognitivo en el síndrome de Down.
El artículo se titula: Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome. Sus autores son: Ping Jun Zhu, Sanjeev Khatiwada, Ya Cui, Lucas C. Reineke, Sean W. Dooling, Jean J. Kim, Wei Li, Peter Walter, Mauro Costa-Mattioli. Science 2019 (15 de noviembre) 366: 843-849, 2019.
El síndrome de Down (SD), un trastorno del neurodesarrollo que se debe a la presencia de una copia extra del cromosoma 21, es causa frecuente de discapacidad intelectual en la población general, pero se conoce poco sobre los mecanismos moleculares que fundamentan los déficit cognitivos. En esta investigación, Mauro Costa-Mattioli, Peter Walter y colaboradores ofrecen los primeros datos que indican que la red molecular ISR actúa como mediadora en este declive cognitivo propio del SD.
¿Qué es la ISR?
El cerebro debe adaptarse a las constantes condiciones estresantes que surgen como resultado de los numerosos factores ambientales y/o genéticos que inciden sobre él. Para ello dispone de mecanismos que evitan que estos factores estresantes perturben el normal funcionamiento neuronal. Uno de ellos es la respuesta integrada al estrés. Se trata de un circuito o red de moléculas que responde a las condiciones estresantes mediante su capacidad para regular la proteostasis, es decir, para regular y reequilibrar la síntesis de proteínas. La ISR es, por tanto, una vía de señalización conservada a lo largo de la evolución, cuyo papel normal es regular la síntesis de proteínas bajo condiciones de estrés celular.
Hemos de recordar que la causa esencial del síndrome de Down es la presencia de una copia extra del cromosoma 21 humano: este exceso de material genético propio del cromosoma 21 desequilibra la expresión de los genes, un desequilibrio que afecta no sólo a la expresión de los genes de ese cromosoma sino que se expande pleiotrópicamente a la expresión de los genes de otros cromosomas. El punto o producto final de tal expresión es la formación de proteínas. En condiciones normales, las proteínas son sintetizadas de forma regulada y equilibrada: es la llamada proteostasis, un proceso gracias al cual las proteínas de una célula son vigiladas y mantenidas en equilibrio homeostático.
La ISR actúa sobre un eje regulador central: el llamado factor de iniciación translacional eucariótica: eIF2. Se encuentra en los ribosomas en donde promueve el comienzo de la translación con la que se inicia la síntesis de proteínas. Este control de la ISR sobre el eIF2 se realiza mediante un proceso de fosforilación de la subunidad α de eIF2. La fosforilación consiste en la incorporación de grupos fosfato mediante enzimas kinasas. Esta fosforilación convierte a eIF2 en un factor inhibidor del proceso translacional; es decir, un factor que reduce la síntesis de proteínas. Pues bien, la fosforilación puede ser activada por diversos elementos estresantes que, al promover la acción inhibidora de la síntesis de proteínas, desequilibra la proteostasis.
Hipótesis
Comenta Costa-Mattioli: "Se sabe que, para que se pueda elaborar la memoria a largo plazo en el cerebro, se necesita una síntesis de proteínas, y que la pérdida de la proteostasis acompaña a un amplio espectro de trastornos neurodegenerativos".
"Nuestra hipótesis fue que la pérdida de la proteostasis observada y demostrada en el síndrome de Down, podría explicar los déficit de memoria propios del SD",
Métodos y resultados
Para investigar la relación entre la ISR y el trastorno cognitivo en el SD, Costa-Mattioli et al. utilizaron el modelo de ratón Ts65Dn, que recapitula buena parte de los tipos de déficit cognitivo que se observan en los seres humanos con SD. Comprobaron en primer lugar que en el hipocampo de los ratones Ts65Dn, así como también en muestras de tejido humano post-mortem obtenidas de personas con síndrome de Down, existía una activación de la ISR: la actividad de la ISR estaba aumentada. Esta activación ocasionaba una reducción en la síntesis de proteínas en los cerebros de los ratones Ts65Dn y en las células madre pluripotentes derivadas de individuos con SD. Como consecuencia, disminuía la actividad sináptica y su plasticidad; es decir, la mayor inhibición de la síntesis de proteínas reducía la actividad de las sinapsis y, consiguientemente, la memoria a largo plazo.
Se comprobó que, si se inhibía la ISR por diversos métodos genéticos o farmacológicos, se restauraba la síntesis de proteínas y mejoraba la memoria a largo plazo de los ratones Ts65Dn. Explica Costa-Mattioli: "Previamente identificamos que la ISR actúa como un interruptor de la memoria a largo plazo. En el presente estudio hemos hallado que en el SD el interruptor está en posición 'off': posición en la que está alterada la proteostasis por reducción de la síntesis de proteínas. Demostramos que al cambiar el interruptor a la posición 'on' merced a una inhibición provocada sobre la ISR, se revierte el declive cognitivo asociado al SD".
Conclusiones
Estos nuevos hallazgos abren la posibilidad de que la manipulación farmacológica del ISR contribuya a aliviar los trastornos cognitivos de las personas con SD. Los investigadores se proponen profundizar en los mecanismos que hacen que exista una activación de la ISR en el SD, y determinar si la inhibición de la ISR puede revertir los déficit cognitivos en otras situaciones neurológicas en las que exista una desregulación de la proteostasis.
Puesto que la ISR es sensible a ―es activada por― los factores estresantes que de forma continuada golpean al cerebro, y son particularmente visibles en las personas con SD, cabe la posibilidad de que su inhibición frene también positivamente la evolución perturbadora que dichos factores ejercen sobre el bienestar mental de estas personas.
Dada la heterogeneidad de las perturbaciones genéticas propias del SD, es improbable que los niveles anormales de una única proteína sean la única causa de los déficit en la memoria a largo plazo propios del SD. En lugar de intentar reparar la expresión de genes uno a uno, nosotros corregimos el funcionamiento de un programa completo translacional regulado por la ISR. De ese modo superamos una limitación central, es decir, un sistema global regulador de la proteostasis; o sea, del equilibrio entre la síntesis de muy diversas proteínas.
El paso siguiente será encontrar elementos capaces de modular la activación de la ISR, que sean aplicables en la realidad clínica humana.
