Genes del cromosoma 21 y discapacidad intelectual

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Jesús Flórez
Fundación Síndrome de Down de Cantabria
Fundación Iberoamericana Down21

Sumario

1. Genes dosis-sensibles
2. Mecanismos epigenéticos y cromosoma 21
3. Resumen
4. Bibliografía

1. Genes dosis-sensibles

Puesto que la discapacidad intelectual es el elemento del fenotipo global del síndrome de Down que más preocupa por sus evidentes consecuencias, se comprende el interés por conocer qué genes u otros elementos del cromosoma 21 (HSA21) son los responsables de provocarlo. Como hemos visto, aunque la causa inicial está en la aneuploidía propia del cromosoma 21, ésta puede repercutir sobre las actividades de otros genes que no están en dicho cromosoma. En cualquier caso, el interés se ha centrado inicialmente en analizar aquellos genes que son sensibles a la dosis génica (dosis-sensibles), y para ello nos hemos de valer tanto de la genética humana como de la animal (Lana-Elola, 2011).

En los seres humanos nos valemos de las escasas trisomías parciales del HSA21, es decir, de aquellas en las que el cromosoma extra 21 no es un cromosoma entero sino una fracción de él. Según cuál sea el segmento en trisomía, serán unos u otros los genes triplicados. Y, por tanto, analizando con precisión los rasgos que constituyen el fenotipo de esa persona, se puede tratar de relacionar los genes implicados en particulares rasgos de ese fenotipo. Por ejemplo, si una determinada trisomía parcial no cursara con discapacidad intelectual, podríamos asegurar que los genes pertenecientes a ese segmento de cromosoma 21 triplicado no contribuyen a la aparición de la discapacidad. De ese modo, las trisomías parciales han sido utilizadas para constreñir o limitar las regiones del cromosoma que podrían contener los genes dosis-sensibles.

Los primeros estudios sugerían que existía una región limitada y concreta del HSA21, llamada la región crítica del síndrome de Down (DSCR), la cual contendría uno o más genes dosis-sensibles capaces de contribuir a muchos de los rasgos fenotípicos del síndrome de Down (v. Zhang et al., 2014). Sin embargo, estudios ulteriores que incluyeron un mayor número de casos de trisomía parcial y un mapeo genético más detallado, han demostrado que regiones diversas e independientes del HSA21 contribuyen a fenotipos diferentes, contradiciendo así a la hipótesis de una única DSCR. A pesar de estos estudios, está claro que el uso de trisomías parciales humanas para identificar genes dosis-sensibles se ve muy limitado por la escasez de trisomías parciales, la heterogeneidad del fenotipo específico y la variabilidad genética entre los individuos.

En lo que se refiere a la discapacidad intelectual, los estudios en personas con trisomía parcial del HSA21 demostraron que son múltiples las regiones de este cromosoma que contribuyen al déficit cognitivo, lo que indica que son varios los genes y las vías implicadas en este particular fenotipo. Los estudios de Korbel et al. (2009) y de Lyle et al., (2009) identificaron la importancia de la porción proximal del 21q. Además, Lyle et al. identificaron una región de 37.94 Mb a 38.64 Mb, mientras que  Korbel et al. comprobaron que la trisomía de la porción más telomérica de 4.6 Mb provocaba los niveles más bajos del coeficiente intelectual.

Los resultados que asocian la trisomía de la DSCR con los problemas cognitivos son ambiguos. Estudios de cromosomas humanos con trisomía parcial de HSA21 mostraron que no era imprescindible que hubiera tres copias de la región DSCR para que apareciera discapacidad intelectual, aunque los datos no excluyen la posibilidad de que esa región contribuya al fenotipo (Korbel et al., 2009; Lyle et al., 2009). Del mismo modo, los análisis de los modelos animales con o sin tres copias del DSCR muestran que la trisomía de esta región era necesaria pero no suficiente para producir una alteración de la memoria visoespacial. En conjunto, puede afirmarse que varios genes de la región DSCR, en combinación con otros que no se encuentran en dicha región, parecen contribuir en mayor o menor grado al fenotipo cerebral responsable.

A la hora de pensar en qué genes del HSA21 cuya trisomía pudiera estar implicada en la expresión de la discapacidad, tendríamos que pensar en aquellos que intervienen en procesos fundamentales del desarrollo del cerebro, como son la neurogénesis, la formación de dendritas, de sinapsis, y de cuantos participen en la instauración del aprendizaje y la memoria. Y que, además, los veamos sobreexpresados en el síndrome de Down o en sus modelos animales.

Sin ánimo de ser exhaustivos, Haydar y Reeves (2012) agruparon unos cuantos genes del HSA21 cuyos productos codificados intervienen en alguna función neuronal. A la hora de analizar la posibilidad de que un gen o grupo de genes intervengan o no en el fenotipo del síndrome de Down, es imprescindible recurrir al estudio complementario de los modelos animales de síndrome de Down, y en particular en ratón. Como se explica en el capítulo 6, su valor estriba en la presencia de abundantes genes del HSA21 en el cromosoma 16 (Mmu16), y en menor grado en el Mmu10 y Mmu17.

Tabla 1. Genes dosis-sensibles que son candidatos de causar fenotipos neurales propios del síndrome de Down

a Genes para los que la reducción de tres a dos copias revierte el fenotipo en un modelo de ratón

a) Moléculas que se encuentran en la superficie celular. Destacan entre ellas tres moléculas de adhesión celular, a saber, la molécula 2 de adhesión de la célula neural (NCAM2), la molécula de adhesión celular del síndrome de Down (DSCAM) y la sinaptojanina (SYNJ1). Se encuentra también el gen de la proteína preamiloide (APP), de tanta importancia en la formación de lesiones neuropatológicas propias de la enfermedad de Alzheimer y probablemente en la alteración de la neurotransmisión dentro de los procesos de memoria y aprendizaje.

b) Moléculas que se comportan como canales iónicos y transportadores de membrana. Por ejemplo, la GIRK1, subunidad del receptor ionotrópico del glutamato; la SLC5A3, que actúa como transportador del myo-inositol; el GIRK2, un canal de potasio acoplado a proteína G que se encuentra asociado al receptor GABAB.

c) Factores de transcripción. Son numerosos en el HSA21 y la alteración de su expresión repercute sobre la función de otros muchos genes, como ya se ha explicado. Destacan: OLIG 1, OLIG2, GABP ALPHA, RUNX1, ERF, ETS2, BACH1, SON y NRIP1. OLIG 1 y OLIG 2 codifican factores de transcripción implicados en la neurogénesis y oligodendrogénesis. En ratones transgénicos Olig2, se aprecia microcefalia, dislaminación cortical, malformación del hipocampo, fuerte alteración de la neurogénesis cortical por bloqueo de la proliferación y alteración del ciclo celular, y profundo déficit motor. Olig2, como factor de transcripción, promueve  o incrementa la síntesis de Dscr1/Rcan1 y Dyrk1A, genes que son críticos en la neurogénesis y se encuentran triplicados en el síndrome de Down (Liu et al., 2015) 

d) Otros genes. Presenta mucho interés el regulador de la calcineurina, RCAN1 (antiguo DSCR1), que codifica un regulador negativo de la calcineurina. La superóxido dismutasa o SOD1, enzima implicada en las vías metabólicas del oxígeno que pueden generar radicales libres y fenómenos de oxidación tóxica. El DYRK1A que codifica una proteína cinasa de especial relevancia en procesos de desarrollo neural.

Representación esquemática de los genes que se encuentran triplicados en un modelo de síndrome de Down, el ratón Ts65Dn, y sus respectivos papeles en procesos celulares. Estos genes han sido implicados en diversas anomalías del sistema nervioso central. Por ejemplo, estos genes codifican proteínas implicadas en la señalización de ubiquitina, en la traducción de señales, en respuestas inmunes y en el tráfico de endosomas. Otras proteínas son enzimas metabólicas, moléculas de adhesión celular, chaperonas, proteínas ribosómicas, citocinas, proteínas que conforman el andamiaje de señalizaciones, proteasas, canales iónicos, factores reguladores de cromatina y factores de transcripción. (Según Das et al., 2014).

Das et al. (2014), basándose también en el modelo de ratón Ts65Dn, ofrecen una visión exhaustiva de genes del HSA21 implicados en diversos procesos celulares que pueden interferir en el funcionamiento normal del sistema nervioso central (ver figura):

Numerosos estudios apuntan a la sobreexpresión de la proteína DYRK1A, expresada en el sistema nervioso entre otros órganos, como responsable parcial de la discapacidad intelectual, tanto durante el desarrollo como en la edad adulta (Fotaki et al., 2002; Altafaj et al., 2001; De la Torre et al., 2014; García-Cerro et al., 2014). El DYRK1A es esencial para una neurogénesis postembrionaria normal (Tejedor et al., 1995; Dowjat et al., 2007). Desempeña su papel en la proliferación de células precursoras, en la neurogénesis y en la neurodiferenciación, y regula el desarrollo neuronal, el volumen cerebral y la densidad celular de diversas áreas cerebrales (Hammerle et al., 2003). La proteína DYRK1A modula también a CREB (proteína que fija el elemento de respuesta a AMPc). La sobreexpresión de DYRK1A inhibe la proliferación, induce una diferenciación prematura de las células progenitoras neurales en la corteza cerebral del ratón en desarrollo y altera la transición de G1/G0-fase S en las células progenitoras del hipocampo de rata (Yabut et al., 2010; Park et al., 2010). La sobreexpresión inhibe la proliferación de las células promoviendo una diferenciación neuronal prematura, quizá mediante la regulación de la señalización NOTCH. Junto con la proteína RCAN1 (conocida anteriormente como DSCR1), codificada también por su correspondiente gen que se encuentra en el HSA21, DYRK1A inhibe la translocación al núcleo de factores de transcripción pertenecientes a la familia NFAT. Por ello se ha propuesto que, en el síndrome de Down, la inhibición excesiva de la vía NFAT podría contribuir tanto a las anomalías neuronales como cardíacas. Además de actuar sobre la neurogénesis, DYRK1A influye también sobre el desarrollo dendrítico. Tanto los ratones transgénicos como aquello en los que se ha silenciado una copia del gen, muestran alteraciones en el desarrollo de las dendritas y de la función sináptica. Los ratones transgénicos que contienen un cromosoma YAC de 180 kb que incluye a DYRK1A, o los ratones que sobreexpresan Dyrk1a solo, mostraron serios problemas de aprendizaje y de memoria espacial. Los registros extracelulares de hipocampo en ratones transgénicos DYRK1A mostraron alteraciones en la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD, un debilitamiento selectivo de las sinapsis durante el proceso de memoria y aprendizaje), si bien los cambios observados iban en dirección opuesta a lo que se aprecia en otros modelos murinos trisómicos más complejos, como el Ts65Dn y Ts1Cje. No obstante, estos estudios demuestran que DYRK1A podría afectar el equilibrio entre la transmisión excitadora e inhibidora. La "normalización" de las tres copias de Dyrk1A en ratones trisómicos restauró en buena parte la capacidad cognitiva y la LTP (García-Cerro et al, 2014). Asimismo, la inhibición de la enzima con epigalocatequina mejora parcialmente el aprendizaje (De la Torre, 2014). Sin embargo, personas con trisomía parcial en las que sólo hay dos copias de DYRK1A siguen mostrando discapacidad intelectual. Y pequeñas duplicaciones segmentarias humanas que incluyen al gen DYRK1A no se acompañan de reducciones graves del cociente intelectual, lo que indica que la implicación de este gen en las alteraciones cerebrales es sólo parcial.

El factor de transcripción Drosophila single minded es un regulador fundamental del desarrollo. SIM2, que es el ortólogo humano del single minded, se expresa en el en el cerebro humano en desarrollo. Los ratones transgénicos que sobreexpresan Sim2 demuestran trastornos ligeros del aprendizaje y la memoria; sin embargo, no se observó efecto alguno en un ratón transgénico con cromosoma artificial BAC en el que Sim2 se encontraba expresado a partir de su promotor endógeno. Es interesante constatar que SIM2 reprime la expresión de la drebrina al fijarse directamente a su promotor. La drebrina afecta la estructura de las espinas dendríticas y la neuritogénesis, y se encuentra reducida en la corteza de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down (Shim y Lubec, 2002).

La molécula de adhesión celular del síndrome de Down (DSCAM) inhibe la ramificación de las dendritas cuando se encuentra sobreexpresada en las neuronas del hipocampo. La señalización del receptor NMDA, un componente importante del aprendizaje y de la memoria, provoca el desplazamiento local de la proteína DSCAM dentro de las dendritas neuronales, un proceso que probablemente contribuya a la plasticidad sináptica. Es interesante saber que se pierde esta translación local de DSCAM en las neuronas del modelo Ts1Cje, el cual contiene tres copias de Dscam.

Kcnj6 (GIRK-2, una subunidad de un canal de potasio rectificador de la corriente interna) se encuentra sobreexpresado en el hipocampo del ratón Ts65Dn, lo que provoca un incremento en la densidad de canales GIRK en las neuronas del hipocampo y un aumento en la corriente rectificadora GIRK en respuesta a la señalización inhibidora de GABAB. Se ha propuesto que el aumento de dosis de Kcnj6 junto con el de Dyrk1A podría explicar el fenotipo sináptico de los ratones Ts1Rhr (Belichenko et al., 2009).

El gen RCAN1 codifica la calcipresina 1, una proteína que interactúa con la calcineurina A. Se encuentra sobreexpresado en el cerebro de las personas con síndrome de Down. Tanto la sobreexpresión del gen en ratones transgénicos como la subexpresión en ratones knockout alteran la plasticidad sináptica y el aprendizaje visoespacial. Junto con la cinasa DYRK1A, controlan la actividad del factor NFTAc a base de regular la fosforilación de esta proteína y su presencia en el núcleo celular y la transcripción de genes que dependen de este factor. La sobreexpresión de ambos genes altera el equilibrio fosforilante y aparece un aumento de NFTAc en el citoplasma, con la consiguiente alteración en la transcripción de genes y deterioro del crecimiento celular (Arron et al., 2006).

Varios genes ajenos a la región DSCR aparecen también implicados en los fenotipos neurológicos del síndrome de Down. Los genes Olig1 y Olig2 codifican factores de transcripción que se ven implicados en la neurogénesis y oligodendrogénesis, como ya se ha explicado. El análisis del modelo murino Ts65Dn demostró que la reducción de ambos genes Olig, pasando de tres a dos copias, corregía la sobreproducción de interneuronas inhibidoras GABA y el correspondiente aumento de neurotransmisión inhibidora en el telencéfalo, si bien no se comprobó si ello provocaba una mejoría en la realización de la conducta (ver capítulo 6). Este último estudio es importante porque es uno de los pocos en los que se han identificado de forma directa genes específicos dosis-dependientes, mediante el método clave de reducir el número de copias génicas de tres a dos.

La sinaptojanina 1 (SYNJ1) desfosforila un fosfolípido que es clave en la neurotransmisión normal. En el cerebro de los ratones Ts65Dn se aprecia una alteración el metabolismo de este fosfolípido, un defecto que se normaliza si se reduce el gen Synj1 de tres a dos copias. Además, los ratones transgénicos que sobreexpresan Synj1 muestran defectos de memoria y aprendizaje (Voronov et al. 2008).

La proteína APP se caracteriza por participar en el comienzo temprano de patrones neuropatológicos propios de la enfermedad de Alzheimer y del eventual inicio de la demencia. El gen APP es un fuerte candidato de gen dosis-sensible como contribuyente a este fenotipo, porque la proteolisis de la APP genera la proteína β-amiloide (Aβ), que es la principal constituyente de las placas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer, y tanto mutaciones como duplicaciones del gen APP están asociadas al inicio temprano de dicha enfermedad (Flórez, 2010). Pero además, en modelos animales de síndrome de Down se ha demostrado cómo el exceso de la propia proteína APP, sin necesidad de convertirse en Aβ, altera importantes procesos de neurogénesis, desarrollo neurítico, diferenciación neuronal y favorece la neurodegeneración de sistemas colinérgicos centrales (Millán-Sánchez et al., 2011, 2013; Trazzi et al., 2013; Salehi et al., 2006).

Se ha comprobado la degeneración de neuronas colinérgicas de los núcleos basales telencefálicos (BFCN) tanto en seres humanos con enfermedad de Alzheimer como en el ratón Ts65Dn. Las neuronas BFCNs del ratón Ts65Dn muestran un defecto en el transporte retrógrado del factor neurotrófico llamado factor de crecimiento nervioso (NGF) hacia el soma de las células, lo que podría contribuir a su degeneración. Lo que es más importante, la reducción de la dosis de App de tres a dos copias recupera este transporte retrógrado defectuoso y la correspondiente degeneración de las células BFCN en el ratón Ts65Dn. Como contraste, la sobreexpresión de sólo la APP provoca un transporte defectuoso del NGF pero no causa degeneración de las neuronas de las BCNF. En su conjunto, estos estudios sugieren que el aumento de dosis de APP contribuye a la degeneración de los BFCN en el síndrome de Down, pero no es suficiente; lo que implicaría a otros genes del Hsa21 en la expresión de este fenotipo. Este otro gen podría ser el mencionado DYRK1A, cuya proteína es capaz de fosforilar a la APP. En consonancia con esto, los ratones transgénicos que sobreexpresan Dyrk1A muestran niveles mayores de fosforilación de APP y Aβ. Además, DYRK1A puede contribuir también a la patología enfermedad de Alzheimer mediante la fosforilación de la proteína Tau, lo que conduciría a la ulterior fosforilación de la glicógeno sintasa cinasa 3β y posterior agregación de Tau en los ovillos neurofibrilares propios de la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios de las trisomías humanas parciales HSA21 concuerdan con el papel de la sobredosis de APP, pero no del de DYRK1A, en el comienzo temprano de enfermedad de Alzheimer, tal como se ve en el síndrome de Down (Korbel et al., 2009).

2. Mecanismos epigenéticos y cromosoma 21

¿De qué manera los mecanismos epigenéticos pueden intervenir también en la trisomía 21?

La triplicación del HSA21 y la sobreexpresión de varios de sus genes pueden provocar la disregulación de algunos mecanismos epigenéticos (Sánchez-Mut et al., 2012; Dekker et al., 2014). Y, a su vez, esta disregulación ocasiona también una alteración en los perfiles de expresión de los genes. Todo ello contribuye a modificar el perfil fenotípico del individuo, incluidos los déficit cognitivos (ver figura anterior).

a) Metilación aberrante del ADN. Algunos estudios indican que las personas con síndrome de Down muestran una metilación del ADN distinta a la de la población general. En primer lugar el gen de una metilasa (DNMT3L) se encuentra en el HSA21. Puesto que esta metilasa estimula la metilación en la cromatina, su sobreexpresión podría ocasionar patrones incrementados de metilación del ADN, influyendo por tanto negativamente sobre la actividad cognitiva. Se ha comprobado la existencia de hipermetilación en diversos sitios del genoma en el ADN de linfocitos obtenidos de niños con síndrome de Down por trisomía simple y en fragmentos de ADN de otras muestras, en leucocitos y linfocitos T (v. Dekker, 2014). Importante es saber que estas alteraciones de la metilación se observaron también en genes no pertenecientes al HSA21. Algunos de los genes afectados tienen que ver con el desarrollo y funcionamiento de los leucocitos; es posible que de este modo se expliquen algunos de los problemas inmunitarios propios del síndrome de Down. Más recientemente se observaron alteraciones de metilación en muestras obtenidas de la mucosa de las mejillas de personas con síndrome de Down.

Pero también pueden apreciarse situaciones de hipometilación debido a que puede aparecer una disminución de un importante donante de metilos: SAM, la cual se atribuye a la sobreexpresión del gen codificador de la cistationina β-sintasa (CBS) en el síndrome de Down; el exceso de este gen acelera la transformación de homocisteína en cistationina, y como la cistationina es la precursora de metionina y ésta a su vez lo es de SAM, al final disminuye SAM y su actividad metiladora. Pero no sólo existe metilación en el ADN nuclear sino también en el ADN mitocondrial. La disminución de SAM en mitocondrias reduce la posibilidad de metilación a niveles que perturban el normal funcionamiento de la mitocondria (Infantino et al., 2011), hecho repetidas veces señalado en el síndrome de Down.

En conclusión, numerosos datos indican la presencia de una metilación aberrante de ADN en el síndrome de Down, lo cual supone una importante modificación de carácter epigenético.

b) Modificaciones en la cola de las histonas y variantes en los núcleos de histonas

Las modificaciones que se realizan postraslacionalmente en las histonas alteran también la estructura de la cromatina y los perfiles de expresión del gen. Además, la estructura de la cromatina se ve afectada por proteínas constitutivas de la cromatina y por la incorporación de diferentes variantes del núcleo de histonas.

No hay todavía una prueba directa de que existan alteraciones en las histonas en el síndrome de Down; pero a pesar de que no haya una prueba directa, disponemos  de un número creciente de datos que nos sugieren que las modificaciones de histonas contribuyen a la aparición de déficits neurológicos en el síndrome de Down y de otras discapacidades intelectuales. Se sabe que algunos genes claramente sobreexpresados en el síndrome de Down (DYRK1A, ETS2, HMGN1, BRWD1 y RUNX1) provocan modificaciones concretas de histonas y pueden, por tanto, actuar epigenéticamente. El papel de la sobreexpresión del gen DYRK1A en los trastornos neurales y en los problemas cognitivos de modelos animales de síndrome de Down ha sido ampliamente analizado (De la Torre et al., 2014; García-Cerro et al., 2014), si bien no sabemos en qué grado pueda actuar a través de mecanismos epigenéticos. Por otra parte, se ha determinado que las modificaciones postraslacionales de la cola de las histonas afectan a la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Por consiguiente, cabe pensar que algunos de los trastornos cognitivos que se aprecian en el síndrome de Down podrían deberse, al menos en parte, a mecanismos epigenéticos.

c) Los mi-RNAs. En los últimos años se ha comprobado que un cromosoma no sólo contiene las hebras o cintas de DNA que constituyen los genes sino también moléculas de RNA. Algunas de estas moléculas son pequeñas y se denominan microRNAs (miRNAs). Estos miRNAs tienen una longitud de unos 25 nucleótidos cuya función no es la de codificar proteínas sino la de regular la expresión o actividad de otros genes. Una vez formados, se ensamblan en complejos de ribonucleoproteínas llamados microrribonucleoproteínas (miRNPs) o complejos silenciadores (miRISCs). El miRNA actúa como un adaptador dentro del miRISC, por cuanto es el responsable de reconocer y regular de manera específica a un determinado RNA mensajero (mRNA).  La función del complejo silenciador, al unirse al mRNA, es silenciarlo, es decir, inhibir la expresión del gen: impedirle formar la proteína correspondiente. Se ha predicho que los miRNAs controlan la actividad de alrededor de un 30% de todos los genes codificadores de proteínas. Un solo miRNA puede actuar sobre múltiples mRNAs y de se modo silenciar o reducir la producción de múltiples proteínas. Y viceversa, un mRNA puede verse afectado por la acción de múltiples miRNAs. Los miRNAs funcionan también aglutinando las enzimas encargadas de condensar la heterocromatina; actúan como andamiajes o guías para dirigir a los elementos a los sitios específicos en donde han de facilitar o silenciar la actividad del gen (Della Ragione et al., 2014).

El HSA21 contiene 5 genes con estructura de miRNA: miR-99a, let-7c, miR125b, miR-155 y miR-802. Por consiguiente, en el síndrome de Down hay una sobreexpresión de estos 5 miRNAs, lo que significa que habrá una disminución en la cantidad de las proteínas concretas cuya producción se deba a los RNA mensajeros silenciados por los correspondientes miRNAs (Khun et al., 2008). Este hecho introduce un nuevo elemento en la patogenia del síndrome de Down. Hasta ahora, para explicar las alteraciones observadas en el síndrome de Down se ponía el énfasis en la sobreexpresión de determinadas proteínas, como consecuencia de la sobreexpresión de sus genes. Ahora habríamos de añadir también la subexpresión de otras proteínas como factor contribuyente a la producción de las alteraciones.

Se sabe, por ejemplo, que la sobreexpresión de miARN-155 en el síndrome de Down ocasiona una alteración en la selección de proteínas endosómicas de neuronas piramidales, y una reducción en la expresión de receptores glutamato en la membrana sináptica, efectos que perturban el funcionamiento normal de las sinapsis (Wang et al., 2013). La sobreexpresión de miRNA-155 y miRNA-802 podría reducir la presencia  de importantes proteínas en las neuronas, como las methyl-CpG-binding proteins (MeCP-2).

d) Conclusión. Aunque en la actualidad nos encontramos muy lejos de conocer el papel de la epigenética en el síndrome de Down, vamos disponiendo de un creciente número de datos indicativos de que la metilación de ADN, las modificaciones postraslacionales de histonas, el ensamblaje del núcleo nucleosomal y el remodelaje de la cromatina por medio de miARNs y lncARNS puedan intervenir epigenéticamente para modular la expresión del síndrome de Down en un individuo determinado. Varios productos génicos del HSA21sobreexpresados se comportan como moduladores epigenéticos, por lo que podrían actuar igualmente en el síndrome de Down.

Estos hechos pueden tener también importantes consecuencias puesto que los procesos son reversibles, y por consiguiente pueden ofrecer un potencial terapéutico si se convierten en dianas de posible productos.

3. Resumen

Sea por mecanismos directos o indirectos, el efecto de dosis génica ocasionado por la trisomía de genes del cromosoma 21 modifica la regulación de los mecanismos de transcripción y la síntesis de ciertas proteínas. Puesto que algunas de ellas son factores de transcripción que intervienen en la activación de otros genes pertenecientes a otros cromosomas, la alteración en el cromosoma 21 se expande y difunde al perturbar la expresión de genes de esos otros cromosomas, y así observamos que la trisomía 21 provoca cambios (incrementos o reducciones) en la presencia y función de proteínas que no dependen del cromosoma 21 sino de otros. Estos cambios originan disfunciones en la vida de las células, en alguna etapa de su desarrollo y de su vida. Es como si una onda expansiva iniciada en el cromosoma 21 se extendiera y afectara a la función de los genes de otros cromosomas.

A ello se suman otros factores presentes en el cromosoma, como son los miARN y los mecanismos epigenéticos que influyen sobre el contenido y estructura final de proteínas.

Dado el alto grado de individualidad con que algunos genes actúan y se expresan en cada persona, la alteración generada inicialmente por la trisomía en el cromosoma 21 afectará en su onda expansiva de forma diferente y diferenciada a las diversas personas con síndrome de Down. De ahí que la aparición de determinados fenotipos asociados al síndrome de Down sea tan variable en su frecuencia y en su intensidad.

Podemos, pues, concluir que el efecto de dosis génica en los genes específicos del cromosoma 21 es el principio esencial que condiciona el fenotipo del síndrome de Down. Pero este efecto queda fuertemente condicionado porque sus consecuencias alteran el funcionamiento de otros genes en otros cromosomas, con repercusiones recíprocas entre sí, lo que provoca una malla de interacciones posibles que es altamente personal e individual. Esto explica que:

1. Algunas consecuencias fenotípicas sean específicas o muy frecuentes en el síndrome de Down y no en cualquier otra trisomía de otros cromosomas.
2. Exista similitud de ciertos rasgos fenotípicos en relación con otras trisomías.
3. Exista una gran variabilidad en la aparición y extensión de ciertas manifestaciones fenotípicas entre los individuos con síndrome de Down: tan iguales y, al mismo tiempo, tan diferentes.

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• Actualizado para DownCiclopedia en 2017