Es bien sabido que en el cerebro de las personas con síndrome de Down aparecen muy precozmente las alteraciones neuromorfológicas, que son características de la enfermedad de Alzheimer: las placas seniles de βA, los ovillos neurofibrilares y la activación de las células gliales. De hecho, entre los 35 y 45 años todos los cerebros muestran dichas alteraciones, en mayor o menor grado, si bien el comienzo de la demencia puede retrasarse mucho más e incluso no aparecer. ¿Por qué esta presencia generalizada de cambios morfológicos en el cerebro del síndrome de Down? ¿Y por qué esta precocidad en su aparición? El análisis de los procesos neuroinflamatorios, cada vez más reconocidos como contribuyentes a la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, puede ofrecernos una aproximación a estos interrogantes.
Quedó superada hace tiempo la concepción clásica de que la microglía y los astrocitos del cerebro eran mero soporte trófico para las neuronas. Ambos tipos de células gliales no sólo producen factores tróficos sino que vigilan, además, activamente el entorno y responden a determinadas señales que las neuronas liberan cuando el cerebro sufre una agresión o daño, agudo (traumas, infecciones, infarto) o crónico (enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas). Esta respuesta, llamada activación, consiste en un doble cambio, morfológico y funcional: hipertrofia de su soma y retracción de sus procesos, y liberación de citocinas proinflamatorias, respectivamente.
En la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos y la microglía se agrupan alrededor de las placas amiloides compactas, lo que apunta de nuevo a la proteína β-amiloide (βA) como desencadenante de esta cascada inflamatoria. Sin embargo, el número de astrocitos y microglía activada continúa incrementándose a lo largo de la progresión de la enfermedad a pesar de que la carga amiloide permanece relativamente estable desde su inicio, lo que sugiere que en algún momento la inflamación glial se tornaría independiente de las placas y ejercería sus efectos neurotóxicos al margen de ellas. Es decir, iniciado el proceso, se autoabastece.
Al igual que las neuronas, en los modelos animales transgénicos los astrocitos también parecen tener una sobrecarga de calcio. Esta sobrecarga inducida por βA también activaría la vía calcineurina-NFAT, determinando su fenotipo activado-proinflamatorio. Parece que los oligómeros de βA tienen un efecto activador de los astrocitos mayor que la βA fibrilar. En el caso de la microglía, la naturaleza dual de la activación parece más evidente, ya que junto al efecto proinflamatorio potencialmente pernicioso, la microglía activada podría tener la capacidad de fagocitar y degradar las fibras de βA y poner límite así al depósito de amiloide. Sin embargo esta fagocitosis no paree ser lo suficientemente eficiente in vivo. Se ha atribuido a la microglía una contribución directa en la muerte neuronal.
Además, las placas amiloides compactas son una fuente de radicales libres derivados del oxígeno capaces de causar estrés oxidativo en las neuronas y neuritas situadas en su proximidad y contribuir a los cambios neuríticos que se observan en ellas.
Cascada neuroinflamatoria en el cerebro del síndrome de Down
La trisomía del cromosoma 21 provoca la sobreexpresión de, entre muchos otros, dos genes y sus proteínas resultantes, la proteína preamiloide o APP (predominantemente neuronal) y la S100β (predominantemente astrocítica); y como consecuencia, la sobreexpresión de una citocina proinflamatoria pluripotente, la IL-1, codificada por los genes IL-1A e IL-1B del cromosoma 2. Existe una compleja interacción entre la APP, la activación glial, la S100β y la IL-1. Esta interacción consiste en que tanto la APP como la S100β estimulan la producción de IL-1α e IL-1β, y a su vez, IL-1β provoca la inducción de APP y de S100β. Esta compleja interacción aparece como un círculo vicioso de persistente autoactivación de un mecanismo íntimamente ligado a la aparición de la neuropatología propia de la enfermedad de Alzheimer. En la siguiente figura se ofrece un esquema de la interacción de estas mutuas influencias.
Los genes del cromosoma 21, que están triplicados en el síndrome de Down, activan la microglía provocando la sobreexpresión y liberación de citocinas proinflamatorias, especialmente IL-1β, la cual, a su vez, induce nuevos incrementos de a) la proteína precursora de la β-amiloide (APP), lo que favorece la deposición de placas de β-amiloide, y b) la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK-p38) que promueve la fosforilación tau y la consiguiente formación de ovillos neurofibrilares. Además, y a través de la actividad del factor nuclear κB (NFκB), estos cambios mantienen las respuestas neuroinflamatorias y la consiguiente modificación neuropatológica. (Tomada de Wilcock y Griffin).
Desde hace más de 20 años se ha descrito la presencia de activación glial y de exceso de expresión de citocinas inflamatorias como son la S100β y la IL-1 en cerebros de fetos, recién nacidos, niños y adultos con síndrome de Down. Esta activación de la glía y sobreexpresión de citocinas aparece años antes de que se aprecien las placas seniles de Aβ. Puesto que la activación glial y la expresión neural de APP son sucesos que se autopropagan, la IL-1 y la S100β inducen activación de la microglía y de los astrocitos, con sobreexpresión de sí mismos y de la APP neuronal. Se puede concluir, pues, que en el síndrome de Down el inicial exceso de producción de APP neuronal y S100β astrocítico derivado del exceso de carga génica se convierte en un factor capaz de originar el estrés neuronal, la activación de la glía, la hiperproducción de IL-1, iniciándose así el ciclo recurrente de activaciones que terminará por provocar las lesiones neuropatológicas propias de la enfermedad de Alzheimer.
La activación glial in situ con sobreproducción de IL-1β favorece la génesis y progresión de la maduración de las placas de Aβ a partir del exceso de APP. Pero, además, aumenta la síntesis y fosforilación de la cinasa MAPK-p38 necesaria para la producción de la hiperfosforilación de la proteína tau que dará origen a los ovillos neurofibrilares. En el síndrome de Down se dan, pues, las circunstancias para que exista una neuropatogenia debida, al menos en parte, a ciclos que se automantienen: aumento de la expresión de APP neuronal, activación de la glía, y sobreexpresión de citocinas neuroinflamatorias. La exageración de esta interacción neurona-glía debida a la trisomía 21 sostiene el mantenimiento de estos ciclos neuropatogénicos autoperpetuantes que favorecen la progresión de las lesiones morfológicas propias de la enfermedad de Alzheimer.
Conocido el papel determinante de la APP en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, su sobreexpresión en el síndrome de Down destaca como elemento crítico de las modificaciones neuropatológicas. Son sobre todo sus formas solubles, las sAPP, las que promueven la síntesis y liberación de IL-1 y la consiguiente promoción de la actividad proinflamatoria. Es digno de mencionar el caso de una persona con trisomía 21 parcial que no incluía al gen APP (por tanto mostraba sólo dos copias del gen en lugar de tres). Esa persona llegó a los 78 años de edad sin mostrar signo alguno de demencia, y seis meses antes de su muerte la resonancia magnética mostró mínimos cambios de atrofia en corteza cerebral y ninguno en los lóbulos temporales.
Pero hay más elementos en el cromosoma 21 que participan en la actividad neuroinflamatoria y que, al sobreexpresarse, contribuyen a favorecer la patogenia de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down. Ya se ha resaltado la influencia de la S100β, una citocina astrocítica que aumenta en el síndrome de Down. S100β también favorece la síntesis de APP que a su vez está aumentada por el exceso de dosis de su gen. Ambas activan la microglía y la liberación de IL-1β, y ésta reactiva a las anteriores proteínas. Y existen otros muchos genes en el cromosoma 21 que, por diversos mecanismos, intervienen en los procesos neuroinflamatorios: CXADR, ADAMTS1 y ADAMTS5, TIAM1, SOD1, IFNAR1 e IFNAR2, IFNGR2, RIPK4, RIPK4, CBS, PRMT2.
Por último, la cinasa DYRK1A sobreexpresada en el síndrome de Down contribuye a fosforilar la proteína tau; de ese modo interviene también en la formación de los ovillos neurofibrilares.
Conclusión
La conclusión principal que se puede derivar de toda esta información, en relación con la influencia que la triplicación de los genes del cromosoma 21 ejerce sobre la neuropatogenia y desarrollo de las manifestaciones clínicas y neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down, es que muchos genes del cromosoma 21 regulan al alza las clásicas respuestas inmunes provocadas por la activación de la microglía, clasificadas ahora en función de los perfiles de los macrófagos inmunes sistémicos: respuestas M1 que favorecen la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias, y respuestas M2 que favorecen la sobreexpresión de citocinas antiinflamatorias. Puesto que hay tantos genes del cromosoma 21 asociados en principio a las respuestas M1, se ha propuesto que estas respuestas son el estado principal de activación de la glía en el cerebro del síndrome de Down. En efecto, en condiciones experimentales se ha observado que la triplicación de los principales genes receptores de IFN, IFNAR1, IFNAR2 e IFNGR2 va asociada a un aumento en la señalización del interferón; que TIAM1, SOD1 y PRMT2 van asociadas a un aumento del estrés oxidativo; y que S100β induce la expresión de APP y de IL-1α y β. Además, en cerebros de fetos, recién nacidos, niños y adultos con síndrome de Down, los astrocitos son activados y expresan un aumento de niveles de S100β, adyacentes a la microglía activada que sobreexpresa IL-1 α y a las neuronas que sobreexpresan APP.
Estos hallazgos, unidos al hecho de la triplicación del gen APP en el síndrome de Down y a su aumento de producción por causa de la respuesta microglial al estrés, evidenciado por los marcadores oxidativos con liberación de IL-1, sugieren que la triplicación de genes en el cromosoma 21, quizá especialmente el de la βAPP, pueden explicar la mayoría de las alteraciones neuroinflamatorias y oxidativas que se observan muy precozmente en el síndrome de Down.
Wilcock DM, Griffin WST. Down’s syndrome, neuroinflammation, and Alzheimer neuropathogenesis. J Neuroinflammation 2013, 10: 84.
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