Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Universidad de Cantabria
Una de las alteraciones más precoces y constantes en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer es la degeneración paulatina de los núcleos nerviosos que contienen neuronas colinérgicas, por lo que pronto aparece un déficit en la síntesis y liberación de acetilcolina y en la transmisión nerviosa colinérgica. Este hallazgo promovió hace ya varias décadas el intento de tratar la EA con fármacos que incrementen la actividad colinérgica que todavía quede en el cerebro.
Para ello se han ensayado tres formas de estrategia: a) aumentar la producción de acetilcolina mediante precursores de acetilcolina; b) administrar agonistas colinérgicos que activen directamente los receptores colinérgicos; c) administrar fármacos que retrasen la inactivación de la acetilcolina normalmente liberada. De las tres, la que ha resultado viable y parcialmente efectiva ha sido la tercera. La acetilcolina es destruida (por hidrólisis) por la enzima acetilcolinesterasa. La acción de esta enzima puede ser inhibida por un gran número de sustancias químicas. Al ser inhibida la acetilcolinesterasa, la acetilcolina no es destruida y su acción aumenta y se prolonga. Estas sustancias toman el nombre de fármacos anticolinesterásicos.
Varios estudios clínicos han demostrado la eficacia terapéutica —real aunque moderada— de los fármacos anticolinesterásicos en las primeras etapas de la EA. Los fármacos que actualmente se emplean son los siguientes: donepezilo, rivastigmina y galantamina. Los tres consiguen una moderada y variable mejoría sintomática en las tres áreas características de la enfermedad de Alzheimer: las actividades de la vida diaria, la conducta y la cognición, aunque no recuperan la degeneración neuronal y, por tanto, no invierten su declive progresivo. Sin embargo, el hecho de que ayuden a retrasar este declive puede significar un claro beneficio para el paciente y sus familias. Es posible que en ocasiones suavicen la evolución de las modificaciones degenerativas del cerebro; si esto se confirmara, estaría indicado iniciar tempranamente el tratamiento y mantenerlo cuanto fuera posible.
Todos ellos se administran por vía oral en forma de tabletas o de cápsulas; en el caso de la rivastigmina y la galantamina, hay también solución líquida. Los efectos beneficiosos, en general, guardan relación con la dosis de cada inhibidor y parecen mantenerse, al menos, durante uno o dos años. El mayor problema se centra en la tolerabilidad de los efectos adversos cuya intensidad también depende la dosis utilizada. Conforme los estudios clínicos se van prolongando en el tiempo, parece apreciarse que estos fármacos continúan mostrando un cierto efecto beneficioso a pesar de que la enfermedad progrese. Pero es preciso insistir en que el grado de mejoría es muy variable de un individuo a otro y que hay personas que no mejoran en absoluto, a veces porque no toleran la dosis necesaria.
Los anticolinesterásicos en el síndrome de Down
En el SD se da la circunstancia de que la actividad colinérgica se encuentra ya disminuida en edades tempranas aun cuando no haya signos de demencia de la EA; si a ello se sumara la instauración de la EA, es de suponer que el déficit colinérgico será aún mayor. Eso significaría que los fármacos anticolinesterásicos estarían aún más indicados, incluso a edades en que aún no se objetivaran signos propios de la demencia. Pero, en contraste con los numerosos estudios realizados con estos fármacos en la EA de la población general, son muy escasos los efectuados en la EA de la población con síndrome de Down.
Kishnani y col. (1999) analizaron el efecto del donepezilo en un estudio abierto sobre 4 adultos con SD: 2 jóvenes adultos de 24 y 27 años sin demencia, y otros 2 de 38 y 64 años con signos de EA. La dosis fue de hasta 10 mg., y la administración duró entre 26 y 68 semanas. En este estudio sólo mejoraron ligeramente en la escala adaptativa los dos sujetos sin demencia, pero no se vio prácticamente mejoría en los dos con demencia.
Prasher y col. (2002) estudiaron el donepezilo en 30 pacientes con SD y EA durante 24 semanas, en condiciones doble-ciego y control con placebo, y siguió su evolución mediante la evaluación con la Dementia Scale for Mentally Retarded Persons de Evenhuis y col. (1990). El donepezilo produjo una reducción que estadísticamente no fue significativa en el deterioro del funcionamiento global, en las habilidades cognitivas y en la conducta adaptativa. Los que recibieron el fármaco puntuaron peor en síntomas neuropsiquiátricos, quizá por ser más conscientes de los efectos adversos.
Posteriormente, estos autores siguieron estudiando el efecto del donepezilo a largo plazo (104 semanas) en 25 de los pacientes incluidos en el estudio anterior. El donepezilo produjo una mejoría inicial, pero después siguió el deterioro; sin embargo, al cabo de las 104 semanas este deterioro fue significativamente menor en los pacientes tratados con donepezilo.
Lott y col. (2002) realizaron un estudio abierto con donepezilo en 9 pacientes con SD y EA durante 83-182 días. Utilizaron la escala Down Syndrome Dementia Scale de Geyde (1995). El donepezilo (dosis de hasta 10 mg) produjo una mejoría significativa en la puntuación total de demencia.
En España se ensayó el donepezilo en un grupo de 16 pacientes con SD y demencia progresiva: 8 fueron tratados durante 24 semanas con donepezilo (5 mg/día durante 4 semanas y 10 mg/día posteriormente) y otros 8 recibieron placebo (Hernández y col., 2005). Fueron evaluados por la escala de Evenhuis antes citada y por una escala de medidas adaptativas. Los sujetos tratados mostraron o estabilidad en las puntuaciones o una cierta mejoría en las escalas de independencia y conducta social.
Sobre el posible valor de la rivastigmina sólo hay un estudio de Prasher y col. (2005), que la aplicaron en condiciones no ciegas a 17 pacientes con demencia de EA y SD durante 24 semanas. Se inició con una dosis de 1,5 mg que aumentó gradualmente hasta 12 mg. Compararon los efectos obtenidos con los de un grupo control (n = 13) previamente estudiado con placebo. En ambos grupos hubo un deterioro, pero la tasa de cambio del funcionamiento global y de la conducta adaptativa fue algo menor en el grupo tratado con rivastigmina.
Tolerabilidad
Los efectos secundarios que aparecen más frecuentemente se relacionan en la tabla 1 (Prasher y col., 2004); la mayoría son de intensidad ligera o moderada, pasajeros, reversibles y guardan relación con la dosis. En la población general aparecen en alrededor del 5%. En los estudios realizados en personas con SD se han descrito diversos efectos: agitación pasajera/violencia, sobre todo en los primeros días, fatiga, diarrea, insomnio o por el contrario somnolencia, náuseas, vértigo, anorexia, incontinencia urinaria. Pueden tener mayor significado la disminución de la frecuencia cardíaca (que suele ser inicialmente más baja en algunas personas con síndrome de Down), la úlcera gastroduodenal con hemorragia, las convulsiones y la depresión. Por eso se recomienda siempre empezar con dosis bajas e ir elevándolas en función del efecto. De los estudios publicados, queda la impresión de que las personas con SD pueden tener una menor tolerabilidad al donepezilo (con mucho el más estudiado), quizá por no manejar bien las dosis iniciales (Kondoh y col., 2005).
Tabla 1. Efectos secundarios de los anticolinesterásicos que aparecen más frecuentemente
Son contraindicaciones la enfermedad del seno, las anomalías de conducción supraventricular, los antecedentes de úlcera péptica, el asma y las broncopatías crónicas, la anestesia y las insuficiencias renal (rivastigmina y galantamina) y hepática (donepezilo). En el caso del SD, puede haber más problemas médicos que en el resto de la población, lo que obliga a una mayor supervisión. Puesto que la rivastigmina y la galantamina tienen una semivida corta (1-2 h y 5-7 h, respectivamente) y se unen escasamente a las proteínas, las posibilidades de acumulación o de interacciones con
otros fármacos son bajas salvo en caso de insuficiencia renal. Con el donepezilo, en cambio, su prolongada semivida (50-70 h) y elevada unión a proteínas lo hace más susceptible a la acumulación.
No siempre es fácil decidir cuándo suspender la medicación; ciertamente, cuando la intensidad de las reacciones adversas la hacen intolerable. Pero es más complejo decidir si la medicación resulta ineficaz o ha dejado de ejercer una influencia beneficiosa. Y esto es más difícil en el caso e las personas con SD y demencia, en las que se conoce menos la evolución natural del proceso degenerativo. Cuanto mejor se siga un programa de evaluaciones periódicas que valoren el funcionamiento general de la persona, su cognición y sus habilidades adaptativas, mayor seguridad se tendrá en el seguimiento.
Se ha planteado la cuestión de si sería conveniente prescribir estos fármacos a una persona con SD cuando ya se sabe que tiene neuropatología tipo Alzheimer aun cuando no se hayan manifestado los signos de demencia. O cuando empieza a mostrar signos de declive en sus habilidades cognitivas y lingüísticas aun cuando no haya demencia propiamente dicha. No tenemos todavía respuesta para ello. También existen algunos estudios sobre la eficacia del donepezilo en el SD para mejorar ciertas deficiencias, como por ejemplo el lenguaje (Heller y col., 2003, 2004) (ver: El donepezilo para el tratamiento de déficits del lenguaje en adultos con síndrome de Down: Un ensayo preliminar abierto de 24 semanas - Resumen )
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