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Artículo 1: 2006 investigación sobre los genes del cromosoma 21

Novedades en la investigación sobre los genes del cromosoma 21

Redacción de Salud-Biomedicina
Canal Down21

El gen APP

Artículo de investigación publicado:

Título: Increased App expression in a Mouse model of Down’s syndrome disrupts NGF transport and causes cholinergic neuron degeneration.
Autores: Salehi A, Delcroix J-D, Belichenko PV, Zhan K, Wu C, Valletta JS y col.
Revista: Neuron 51: 29-42, 2006

Uno de los rasgos fenotípicos que caracterizan al síndrome de Down es la degeneración progresiva, conforme avanza la edad de la persona, de un grupo de neuronas que se encuentran en una región concreta del cerebro ubicada en su parte anterior que se llama telencéfalo. Estas neuronas se caracterizan por ser de naturaleza colinérgica, lo que significa que fabrican acetilcolina para utilizarla como sustancia neurotransmisora; es decir, estas neuronas se comunican con otras mediante la emisión de moléculas de acetilcolina que actúan como mensaje. Por eso denominamos a estas neuronas: neuronas colinérgicas del telencéfalo basal (NCTB). Las neuronas NCTB envían sus prolongaciones o axones para conectar y activar a otras neuronas que se encuentran en otra región del cerebro: el hipocampo; y con ello contribuyen a mantener algunos aspectos de la actividad cognitiva, como puede ser la relacionada con la memoria semántica y concretamente la episódica.

Como es sabido, las personas con síndrome de Down van desarrollando a lo largo de su vida unas modificaciones patológicas en su cerebro que se asemejan a las que ocurren en la enfermedad de Alzheimer. Una de estas modificaciones comunes a ambas condiciones es la degeneración progresiva de las neuronas NCTB.

Dada la constancia con que existe el proceso degenerativo de las NCTB en el síndrome de Down, se piensa que es debido a la trisomía de los genes del cromosoma 21; es decir, al exceso de actividad de alguno(s) de estos genes ?sobreexpresión de genes. Uno de los genes candidatos es el gen APP, responsable de la formación de la proteína pre-amiloide (APP), de la cual se originan otras proteínas, entre ellas la proteína ß-amiloide cuya implicación en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es bien conocida.

Los autores de este trabajo han investigado este tema utilizando unos ratones que sirven de modelo animal del síndrome de Down. El ratón Ts65Dn contiene en triplicado un segmento de su cromosoma 16 que posee unos 130 genes propios del cromosoma 21 humano, entre ellos el App, y que muestra numerosos rasgos fenotípicos propios del síndrome de Down. Uno de estos rasgos comunes es, precisamente, la degeneración progresiva de las neuronas NCTB. Y este es el motivo por el que los investigadores decidieron analizar el problema en el ratón de Ts65Dn. Pero, además, existe otro modelo de ratón de síndrome de Down que se llama Ts1Cje, que se diferencia del anterior en que el segmento triplicado del cromosoma 16 es más corto porque sólo contiene unos 100 genes; y uno de los que faltan es el App. De modo que comparando uno con otro se puede vislumbrar si el App juega un papel relevante.

 genes down

Figura 1. Segmentos de cromosoma 16 triplicados en modelos de ratón. En el modelo Ts65Dn, el segmento contiene 132 genes homólogos a los del cromosoma 21 humano, incluido el APP. En el modelo Ts1Cje el segmento contiene 85 genes, y no está incluido el APP.

Se sabe, por estudios anteriores, que un factor decisivo para mantener la integridad de las neuronas NCTB es el llamado factor de crecimiento nervioso (neural growth factor, NGF). Este factor es producido precisamente por las neuronas del hipocampo que reciben las conexiones colinérgicas de las neuronas NCTB, o sea, las neuronas que son “diana” de las NCTB. De modo que existe una rica y productiva interacción recíproca entre las neuronas NCTB y las hipocámpicas “diana”: las primeras activan a las hipocámpicas mediante la acetilcolina en su terminación axónica, y éstas segregan el NGF que facilita la vida y el mantenimiento de las NCTB. Para ello, el NGF tiene que ser captado por la terminación axónica de la neurona colinérgica, y ha de ser después transportado a lo largo del axón en dirección “retrógrada”, es decir, hacia el cuerpo de la neurona hasta llegar al núcleo en donde finalmente ejercerá su acción mantenedora de la vida de la neurona (Figura 2).

Síndrome de Down Relación entre las neuronas NCTB situadas en el telencéfalo basal (Basal forebrain) y las neuronas del hipocampo.

Figura 2. Relación entre las neuronas NCTB situadas en el telencéfalo basal (Basal forebrain) y las neuronas del hipocampo.

Explicación: En condiciones normales, las NCTB producen y liberan acetilcolina (ACh) que actúa sobre las neuronas del hipocampo. Además producen receptores para el NGF que circulan desde el cuerpo neuronal hasta su terminación en el hipocampo (flecha en dirección de izquierda a derecha). Las neuronas del hipocampo reciben el estímulo de la acetilcolina y producen y emiten el NGF. Este factor reconoce al receptor NGF situado en la terminación de la terminación colinérgica, se une a él, lo capta, lo introduce en la terminación y lo transporta retrógradamente hacia el cuerpo de la neurona (flecha en dirección de derecha a izquierda). En el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer, hay una interrupción en este transporte retrógrado: el NGF deja de ser transportado hacia el núcleo y deja de activar a la neurona colinérgica; ésta degenera y pierde su capacidad para activar a la neurona hipocámpica.

Es precisamente este proceso sobre el que se ha realizado la investigación que aquí resumimos. El esquema de sus resultados es el siguiente:

1. Las neuronas NCTB degeneran en el ratón Ts65Dn porque existe un fallo en la acción trófica y mantenedora que el factor NGF, producido por las neuronas del hipocampo (las neuronas diana), ejerce sobre las NCTB.
2. Este fallo en la acción del NGF no se debe a que no se produzca, sino a que existe un entorpecimiento en su transporte y recorrido retrógrados, desde la terminación nerviosa al núcleo de la neurona.
3. En el entorpecimiento de este transporte retrógrado parece influir decisivamente la proteína APP. Se basa en varios hechos:
- los ratones trisómicos Ts65Dn (que tienen 3 copias de APP en lugar de 2) muestran alteración en el transporte del NGF, seguida de degeneración de las neuronas CNTB
- los ratones trisómicos Ts1Cje, que sólo tienen 2 genes APP, no muestran estas alteraciones
- los ratones hechos transgénicos, que contienen 3 genes APP pero el resto de sus genes es normal, muestran también alteración en el transporte de NGF, pero en este caso no es suficiente para provocar degeneración de las neuronas NCTB
- la alteración del transporte parece deberse al alteración de los endosomas endoplásmicos, unas estructuras implicadas en procesos de transporte del NGF
4. De ello se deduce que el exceso de la proteína APP contribuye a entorpecer el transporte de NGF; pero por sí sola no basta para provocar la ulterior degeneración de la neurona. Sólo cuando esa alteración tiene lugar en el contexto de la trisomía de otros genes, aparece entonces la degeneración neuronal.
5. La proteína APP es origen de otras proteínas, una de las cuales es la proteína ß-amiloide. En el presente trabajo se demuestra que no es la proteína ß-amiloide la responsable de la alteración del transporte del NGF, sino otras proteínas que aún no han sido bien identificadas.
6. En tanto en cuanto el exceso de APP (debido a la trisomía) induce la alteración del transporte retrógrado de NGF que, en el marco de la trisomía de otros genes, termina produciendo degeneración de las neuronas colinérgicas, cabe pensar que la neutralización del exceso de actividad APP mediante mecanismos de manipulación de la acción de los genes, podrá en el futuro frenar uno de los fenotipos del síndrome de Down, a saber, la degeneración progresiva de unas neuronas que intervienen en los procesos de memoria y aprendizaje. Se piensa que ello evitaría el declive de estas funciones, tal como se ve en el síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer.

El gen DYRK1A

Tesis doctoral defendida: Efecto de dosis génica de Dyrk1A (minibrain) en el proceso neurodegenerativo asociado al envejecimiento: un estudio con ratones genéticamente modificados.


Autora: María Martínez de Lagrán Cabredo
Directora: Mara Dierssen
Lugar de realización: Centro de Regulación Genómica, Barcelona
Presentada en la Universidad de Barcelona, Julio 2006

El gen DYRK1A se encuentra en el cromosoma 21 humano, dentro de la llamada “región crítica síndrome de Down”. Codifica la proteína Dyrk1A, que es una enzima con funciones proteín quinasa, es decir, incorpora grupos fosfato (fosforila) a proteínas muy diversas que están ubicadas tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Por ello es muy posible que participe en una gran variedad de funciones fisiológicas.

El gen se encuentra sobreexpresado tanto en el SD como en los modelos de ratón para dicho síndrome (p. ej., el ratón Ts65Dn). Es un gen dosis-sensible, lo que significa que su producto es proporcional a la cantidad o dosis de gen presente en el organismo. Dentro del sistema nervioso central, el estudio de expresión de la proteína revela una elevada expresión durante las etapas embrionarias que disminuye gradualmente en etapas postnatales. Este patrón de expresión tan intenso durante el desarrollo, sugiere un papel relevante durante las etapas en las que se van formando las neuronas y se van diferenciando para ir adoptando su sitio y forma definitiva. En el cerebro humano adulto, el gen se expresa en la corteza cerebral, en el hipocampo, en el núcleo caudado y en el tálamo.

Este patrón temporal de expresión, que es más intensa y generalizada durante el desarrollo y más específica y restringida en el adulto, sugiere funciones diferenciales para este gen a lo largo de la vida. Por eso, el objetivo de la tesis consistió en determinar el papel del gen DYRK1A en el proceso degenerativo en el síndrome de Down, tanto durante la fase de neurodesarrollo como durante el envejecimiento. Para ello se utilizaron modelos de ratón que portaban dosis diferentes de gen: ratones con una sola copia del gen (haploinsuficiencia, ratón Dyrk1A+/-), con 2 copias (la normal: ratón Dyrk1A+/+), y con 3 copias, que es la dosis que correspondería al SD, mediante la elaboración de un ratón transgénico (ratón TgDyrk1A).

Los objetivos concretos fueron:

- Determinar la implicación de Dyrk1 A en el proceso de neurodegeneración que va asociado al envejecimiento en el SD, analizando los cambios provocados con la edad en el patrón conductual y cognitivo de modelos murinos con diferente dosis de este gen y relacionándolos con las alteraciones fenotípicas del síndrome de Down.
- Dilucidar las alteraciones en los sistemas de neurotransmisión afectados por el incremento o la reducción de expresión de Dyrk1 A, que pueden estar en la base de las alteraciones cognitivas y conductuales.
- Estudiar los cambios celulares provocados por la sobreexpresión de Dyrk1 A en el proceso de formación de las neuritas y en la dinámica de la actina.
- Analizar la afectación de la neuroplasticidad derivada de la sobreexpresión de Dyrk1 A mediante experimentos de enriquecimiento ambiental.

Las conclusiones fueron las siguientes:

  1. Los resultados demostraron que Dyrk1 A juega un papel en el control de la función motora, fundamentalmente en lo referente a la actividad, coordinación motora y organización de patrones motores. Las alteraciones motoras producidas por el desequilibrio de dosis de este gen se relacionan con una disfunción del sistema dopaminérgico nigroestriatal que es diferencial en los modelos de pérdida o de ganancia de función.
  2. La disregulación de los niveles de expresión de Dyrk1 A modifica el patrón de deterioro neurológico asociado al envejecimiento, sugiriendo su implicación en procesos neurodegenerativos. Las alteraciones cognitivas y conductuales asociadas a la edad que aparecen en el modelo transgénico, sugieren que este gen podría participar en el proceso neurodegenerativo propio del síndrome de Down.
  3. La afectación de la memoria reciente que se observa en el modelo de sobreexpresión de Dyrk1 A, a edades avanzadas, posiblemente está relacionada con la alteración detectada a nivel del sistema colinérgico. La similitud de este fenotipo con el del modelo Ts650n, sugiere una participación relevante de Dyrk1 A, junto con otros genes del cromosoma 21, en la relación entre enfermedad de alzheimer y síndrome de Down.
  4. En la corteza cerebral, la sobreexpresión de Dyrk1 A provoca alteraciones en la formación de neuritas, caracterizadas por un retraso en la elongación del axón y una alteración en el número y tamaño de estructuras proliferantes, sugiriendo la implicación de la sobrexpresión de este gen en las alteraciones del aparato dendrítico que se observan en el síndrome de Down.
  5. Los estudios de FRAP sugieren que estas alteraciones podrían deberse a una disfunción de los procesos de regulación dinámica del citoesqueleto de actina.
  6. El enriquecimiento ambiental en el modelo transgénico de sobreexpresión de Dyrk1 A no produjo efectos beneficiosos a nivel conductual en ratones macho, posiblemente debido a un aumento del estrés. A pesar de esta falta de efecto a nivel conductual, el enriquecimiento produjo cambios en la actividad cerebral como revelaron los experimentos de imagen in vivo (micro-PET). En hembras, el tratamiento ambiental fue eficaz en el grupo control pero no en las ratonas transgénicas, sugiriendo una alteración de la neuroplasticidad en nuestro modelo. Este patrón de respuesta es similar al descrito en el ratón Ts65Dn.

En conclusión, nuestros resultados implican a Dyrk1 A en el deterioro asociado a la edad de la función motora y la memoria reciente, posiblemente a través de la alteración en los sistemas de neurotransmisión dopaminérgica y colinérgica, respectivamente. Además, sugieren que la sobreexpresión de Dyrk1 A tiene consecuencias patogenéticas en los procesos de neuritogénesis, probablemente a través de la modulación de la dinámica del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones podrían ser responsables de la falta de efectos cognitivo-conductuales observada en ratones transgénicos en el modelo de neuroplasticidad in vivo, es decir, cuando se encuentran sometidos al enriquecimiento ambiental.

Acción sinérgica de los genes DYRK1A y DSCR1

Artículo de investigación publicado:

Título: NFAT dysregulation by increased dosage of DSCR! and DYRK!A on chromosome 21.
Autores: Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang C-P, Wu H, Gao X, Neilson JR y col.
Revista: Nature 441: 595-600, 2006

Poco a poco se van conociendo las propiedades y funciones de los genes del cromosoma 21. Con la ayuda de los modelos animales se están identificando las posibles relaciones entre la acción sobrexpresada de los genes (al haber 3 copias en lugar de 2) y la manifestación o rasgo fenotípico propio del SD.

Uno de los problemas más críticos consiste en que un gen no actúa solo sino en el ambiente creado por la actividad de los demás genes. Por ello, no basta con analizar el resultado de la sobreexpresión de un gen solo (caso de los ratones transgénicos para un solo gen), cuando son muchos los genes del cromosoma 21 que están sobrexpresados en el síndrome de Down. De ahí el valor que puede tener el estudio de la acción conjunta de dos o más genes. Tal es el caso del presente trabajo en el que se analizan las consecuencias de la sobreexpresión de 2 genes del cromosoma 21: el DYRK1A y el DSCR1.

La razón de estudiar estos dos genes es la siguiente: a juzgar por las acciones individuales de cada uno, puede aparecer una actividad sinérgica entre ambos. En efecto, el gen DYRK1A codifica la síntesis de una quinasa que fosforila (es decir, incorpora grupos fosfato) a varias proteínas, y entre ellas a un factor de transcripción llamado NFAT; una vez fosforilado, el NFAT o no puede penetrar en el núcleo de la célula o es expulsado de él: en cualquier caso, no puede ejercer su acción facilitadora de la transcripción para sintetizar proteínas. La actividad fosforilante de Dyrk1A es compensada o equilibrada por la acción contrapuesta de la calcineurina, que es una fosfatasa y como tal sustrae grupos fosfato. Se establece, pues, un equilibrio entre ambas.

Pues bien, el gen DSCR1 codifica una proteína, la calcipresina 1, que se comporta como inhibidora de la calcineurina; eso rompe el equilibrio porque si la fosfatasa esta inhibida, se incrementará la actividad fosforilante de la quinasa DYRK1A, y con ello habrá una mayor fosforilación del NFAT y disminuirá su capacidad de mantenerse en el núcleo y no podrá ejercer su acción transcriptora para la síntesis de ciertas proteínas. Ese desequilibrio puede alterar gravemente los procesos de desarrollo en las células de ciertos órganos. En definitiva, el gen DSCR1 ayuda a, o sinergiza con, el gen DYRK1A ya que consigue, por mecanismos distintos, el mismo efecto final: favorecer la fosforilación del NFAT. Si, como ocurre en la trisomía 21, hay sobreexpresión de esos dos genes, el resultado final será una hipertrofia del proceso de fosforilación y, por consiguiente, una drástica reducción en la actividad transcripcional del NFAT.

Los autores de este trabajo manipularon ratones para conseguir dobles transgénicos, es decir, ratones con exceso de copias de los dos genes a la vez, el DYRK1A y el DSCR1. Obtuvieron ratones que mostraron diversos problemas de su desarrollo, algunos de ellos parecidos a los que ocurren el SD. Y muy importante, parecidos también a los que ocurren cuando se suprime en el ratón el gen que codifica la proteína NFAT.

Los autores sugieren, por tanto, que el exceso de dosis conjunto de los genes DSCR1 y DYRK1A en el síndrome de Down provoca una desestabilización cooperativa del circuito que regula la fosforilación de NFAT, y ello sería la causa de la pérdida de su función transcriptora con la consiguiente alteración del desarrollo en determinados órganos.

Una sustancia mejora el desarrollo del cerebelo en un ratón que sirve de modelo de síndrome de Down

Artículo de investigación publicado:

Título: Defective cerebellar response to mitogenic hedgehog signalling in Down syndrome mice
Autores: Roper RJ, Baxter LL, Saran NG, y col.
Revista: Proc Natl Acad Sci USA 2006; 104: 1452-1456

Un grupo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, Estados Unidos, liderado por Rogers H. Reeves, ha conseguido restablecer el crecimiento de un determinado grupo de neuronas del cerebelo de ratones Ts65Dn —modelo de SD—, mediante la administración de una sustancia, SAG 1.1, a crías recién nacidas.

El ratón Ts65Dn es el modelo animal más utilizado para experimentar sobre el SD. Contiene una trisomía parcial que comprende a más de 130 genes análogos a genes del cromosoma 21 humano

(véase en este Portal: Modelos animales en el síndrome de Down). De hecho, existen notables similitudes entre el fenotipo del síndrome de Down y el de este ratón (salvadas las lógicas diferencias de especie)

Tanto en el SD como en los ratones Ts65Dn, una de las alteraciones más constantes es el menor desarrollo del cerebelo debido a que hay una reducción importante en dos grupos de neuronas de la corteza cerebelosa: las células de Purkinje y las células granulares, cuyos somas celulares componen la capa granular interna. Inmediatamente después del nacimiento del ratón, las células precursoras de las células granulares que se encuentran cerca de la superficie del cerebelo proliferan abundantemente, y las células resultantes emigran para colocarse en la capa granular interna. Al mismo tiempo, las células de Purkinje maduran y se colocan en otra capa que es la interfase entre la capa granular interna y la capa molecular.

Los investigadores estadounidenses han obtenido una serie de resultados importantes que resumimos a continuación.

  1. El tamaño del cerebelo del ratón trisómico en el momento del nacimiento es de tamaño igual al del ratón normal, pero ya es claramente más pequeño en el día 6º del nacimiento, y sigue siendo más pequeño durante toda la vida. Las capas granulares interna y externa también van siendo menores en el ratón trisómico conforme el desarrollo del ratón avanza. Igualmente aparece un menor crecimiento en el número de células granulares del ratón trisómico a partir del día 6º del nacimiento, persistiendo la diferencia en la edad adulta. En resumen, ese menor tamaño del cerebelo y del número de células granulares que se aprecia de forma constante en el cerebelo del ratón Ts65Dn adulto se origina muy poco después del nacimiento, en el momento en que sus células precursoras tienen que dividirse con mayor rapidez. El número de mitosis celulares es claramente menor. Los autores han objetivado estos hechos con una tabla que muestra datos cuantitativos sobre el número de neuronas en etapas ascendentes del desarrollo.
  2. Uno de los factores que estimulan la proliferación de las células precursoras granulares del cerebelo es una proteína con capacidad mitógena (inductora de mitosis o división celular), llamada “sonic hedgehog” o Shh, que es producida por las próximas células de Purkinje. Los investigadores observaron que las células precursoras del ratón trisómico respondían en menor grado a la Shh. Esto lo vieron en células precursoras aisladas y conservadas en cultivo: el tratamiento de estas células con Shh produjo mayor respuesta proliferativa en las células obtenidas de ratones normales que en las obtenidas de ratones Ts65Dn. Las células trisómicas también proliferaban, pero en menor grado. ¿Podría mejorarse esta menor respuesta a la Shh?
  3. Para responder a esta pregunta, los investigadores recurrieron a una molécula que tiene la propiedad de actuar sobre las acciones que ejecuta la Shh (vía de señalización Hh) e incrementar su actividad (Science 306, 24 diciembre: 2257-2260, 2004). Esta molécula es llamada SAG 1.1 y su composición química es la siguiente: benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, 3-cloro-N-[4-metilamino)ciclohexil-N-{[3-4-piridinil)fenil]metil}-9-Cl. Se sabe que esta molécula favorece la diferenciación de neuronas y estimula a los precursores neuronales.
  4. Como esta molécula atraviesa la barrera hematoencefálica, puede ser inyectada en el cuerpo del ratón y llegar al sistema nervioso, y por tanto actuar sobre el cerebelo. Los investigadores inyectaron 20 µg/g de SAG 1.1 en ratoncitos trisómicos recién nacidos, y observaron que desaparecía la diferencia entre normales y trisómicos en cuanto al número de células precursoras y de células en mitosis en el día 6º postparto. Es decir, restablecían el crecimiento y proliferación celular en los trisómicos.

    5. Los autores concluyen que en los ratones trisómicos existe un déficit importante intrínseco en la respuesta de las células precursoras de las células granulares del cerebelo a la Shh, lo que explica el menor número de células granulares en el cerebelo de estos ratones. Pero la introducción de una sustancia activadora de la acción Shh consigue corregir este déficit.

COMENTARIO EXPLICATIVO DEL HALLAZGO

El estudio presenta unos resultados notables. Y lo son por una serie de motivos.

En primer lugar hemos de recordar que el trabajo ha sido realizado en un ratón que es un modelo bastante bueno del síndrome de Down. De hecho, las deficiencias de neuronas que hay en el cerebelo del ratón las hay también en el cerebelo de las personas con síndrome de Down. Y existen otras muchas similitudes que el lector puede ver en la tabla de un artículo de este Portal cuya dirección hemos indicado al comienzo de esta exposición. El cerebelo cumple funciones muy destacadas que tienen que ver, entre otras, con el equilibrio, el tono muscular, la memoria, el lenguaje. Muchas de estas funciones están alteradas en el SD, quizá por la deficiencia estructural de la corteza del cerebelo que estamos señalando.

En segundo lugar y yendo a lo práctico, lo que el trabajo demuestra es que ha resultado posible establecer una de las causas por las que aparece esa deficiencia de neuronas en el cerebelo de ratón. Si las neuronas, en un fase muy precoz de su desarrollo (6º día después del parto), son estimuladas normalmente por lo que los científicos llaman “la vía del sonic hedgehog”, las células de este ratón trisómico son menos sensibles a esa vía y por eso se reproducen menos (eso es lo que significa que hay menos mitosis), y al final hay menos neuronas.

En tercer lugar, el trabajo demuestra que esa menor sensibilidad es vencible: otra sustancia que activa “la vía del sonic hedgehog”, y que la llaman SAG 1.1, fue capaz de restablecer el número normal de neuronas en el ratón trisómico. Queda por ver, porque eso no se ha hecho todavía, si la recuperación de neuronas en el cerebelo se acompañó de una recuperación en la función del cerebelo de ese ratón.


¿Qué podemos deducir de todo ello y qué nos gustaría saber? Muchas cosas, lógicamente.

Si el SAG 1.1 ha funcionado en el ratón, ¿funcionaría también en el recién nacido con SD para restablecer el número de neuronas de su cerebelo?

Teniendo en cuenta que, además del cerebelo, otras estructuras cerebrales de las personas con SD también muestran reducción de su número porque no se dividen y proliferan bien (por ejemplo en el hipocampo, como ha demostrado el grupo de Flórez en (Neurosci. Lett. 253: 175-178, 2005), ¿depende también su división, proliferación y desarrollo de la misma “vía del sonic hedgehog”? Es decir ¿actúa esa vía en los dos sitios: el cerebelo y en el hipocampo? Porque si así fuera, cabría esperar que si el SAG 1.1 ha servido para el cerebelo también podría servir para el hipocampo, y entonces podríamos mejorar quizá otros aspectos de la función cerebral relacionados, por ejemplo, con el aprendizaje, la conducta. Pero esto no lo sabemos y está por estudiar.

El paso del ratón a la especie humana es un gran salto, ciertamente, que hay que dar con enorme cautela. No necesariamente lo que ocurre en una especie ocurre en la otra, y lo que sirve para la una sirve para la otra. Pero este estudio nos da pistas que debemos seguir para tratar de mejorar la presencia y la actividad de las neuronas en el cerebro de las personas con síndrome de Down. Y parece que el compuesto SAG 1.1 merece que sea estudiado con más intensidad.

Ahora bien, aun suponiendo que el SAG 1.1 fuese una sustancia realmente útil, quedaría por ver qué efectos ejerce en todo el organismo humano. Porque a veces un posible fármaco es útil para una determinada función del organismo pero lesiona de tal manera a otros órganos que no se podría utilizar. Todo ello supone muchos estudios previos para descartar su posible toxicidad.

Queda, pues, mucho trecho por recorrer. Pero estudios como éste nos dicen que vamos por una buena pista. Y nos satisface, además, ver que los científicos se toman en serio una investigación sobre el síndrome de Down dirigida realmente a mejorar aspectos sustanciales de esta condición.

Noviembre 2006