Un nuevo modelo murino de síndrome de Down
Redacción de Salud-Biomedicina
DownCiclopedia
La razón de utilizar el ratón como modelo de enfermedades humanas estriba en que existe una gran conservación de genes (sinténicos) entre su genoma y el humano. No sólo existen numerosos genes comunes a ambos genomas sino que muestran amplias similitudes en el modo en que se encuentran ubicados y ordenados de manera secuencial en sus respectivos cromosomas, y en el modo en que expresan sus acciones moleculares. Por supuesto, ambas especies contienen un número distinto de cromosomas, y los genes comunes se encuentran dispersos en cromosomas diferentes de cada especie.
En lo que se refiere al cromosoma 21 humano (HSA21), una gran cantidad de sus genes se encuentra distribuida entre tres cromosomas del ratón: la mayoría, unos 115, se encuentra en el cromosoma 16 (MMU16), unos 38 en el cromosoma 10 (MMU10) y unos 20 en el cromosoma 17 (MMU17). Puesto que el MMU16 contiene tan gran cantidad de genes del HSA21, y en especial aquellos que se encuentran agrupados en la llamada “región crítica del síndrome de Down”, la mayoría de los modelos de ratón del síndrome de Down que se han elaborado hasta ahora se caracterizan por presentar una trisomía parcial consistente en dos cromosomas completos MMU16 y un tercer segmento más o menos largo del MMU16.
El modelo más utilizado es el llamado Ts65Dn cuyo tercer segmento contiene 92 genes sinténicos con los del HSA21; es decir, se trata de una trisomía en la que 92 genes del cromosoma 21 humano se encuentran triplemente representados. Este modelo ha mostrado poseer unas características fenotípicas que lo aproximan mucho a las del síndrome de Down, tal como se pueden observar en la tabla de la página de este portal GENÉTICA Y SÍNDROME DE DOWN. Este es el motivo de que se esté utilizando tan ampliamente en los trabajos de investigación de todo el mundo. Pero el modelo presenta debilidades intrínsecas entre las que destaca el hecho de que muchos genes del HSA21 no están triplemente representados ya que se encuentran en los cromosomas 10 y 17. Para superar esta limitación se han ideado varias propuestas. A continuación damos noticia de la última que ha aparecido en la siguiente publicación:
Yu T, Zhongyou L, Jlia Z, Clapcote SJ, Liu C, Li S, Asrar S, Pao A, Chen R, Fan N, Carattini-Rivera S, Bechard AR, et al.
A mouse model of Down syndrome trisomic for all human chromosome 21 syntenic regions.
Human Molecular Genetics 2010. Publicado en mayo 2010: doi:10.1093/hmg/ddq179.
La presente propuesta consiste básicamente en la generación de un modelo de ratón que es trisómico para todas las regiones del HSA21 que poseen genes presentes en los diversos cromosomas del ratón, es decir, no sólo en la región homóloga del MMU16 sino también las del 10 y del 17. Es, pues, un ratón que contiene tres trisomías segmentarias: la del cromosoma 16 que va del gen Lipi al Zfp295, la del 10 que va del gen Prmt2 al Pdxk (corresponde a la parte distal de la banda humana 21q22.3), y la del 17 que va del gen Umod1 al Rrp1b (corresponde a la porción proximal de la banda humana 21q22.3). Ver esas regiones en la figura adjunta.
El modelo presentó las siguientes características:
- Mortalidad neonatal: alrededor del 26% de las crías trisómicas murieron en los primeros días del nacimiento.
- Cardiopatía congénita: apareció con una frecuencia similar a la de otros modelos (no se concreta en el trabajo).
- Alteraciones en el aprendizaje y memoria:
- En el laberinto acuático de Morris, los ratones trisómicos mostraron problemas en el aprendizaje y memoria espacial, concretados en un mayor tiempo de latencia para encontrar la plataforma sumergida bajo el agua; a ello contribuyó una menor velocidad de nado y seguir un recorrido más largo para alcanzar la plataforma. La menor velocidad de nado pudo deberse a una menor fuerza muscular, comprobada en la prueba que mide la fuerza del agarre de las patas.
- En el test del acondicionamiento contextual al miedo, los ratones trrisómicos mostraron una menor intensidad en la respuesta condicionada, que acredita un menor grado de memoria contextual.
- Los ratones trisómicos mostraron una reducción de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo, lo que indica una alteración en la calidad de la transmisión sináptica.
- Los ratones trisómicos mostraron una apariencia externa normal y una reducción muy pequeña del peso y de la talla, comparados con los ratones controles. Pero alrededor del 6,5% mostraron un cráneo más grande y más redondeado y murieron a las 8-10 semanas de edad. En la autopsia se apreció hidrocefalia con dilatación de los ventrículos cerebrales y estrechamiento del acueducto de Silvio.
La propia naturaleza de esta trisomía y el conjunto de resultados experimentales obtenidos garantizan la validez de este nuevo modelo para estudiar las relaciones entre genotipo y fenotipo en el síndrome de Down, y para analizar posibles actuaciones terapéuticas.
