Nuevos genes del cromosoma 21 implicados en los problemas del cerebro
Autores: L. Chakrabarti, TK Best, NP Cramer, RSE Carney, JTR Isaac, Z Galdzicki, TF Haydar.
Trabajo original: Olig1 and Olig2 triplication causes developmental brain defects in Down syndrome.
Revista: Nature Neuroscience 13(8): 927-936, 2010.
Recientes estudios han sugerido que uno de los principales defectos funcionales que aparecen en el cerebro postnatal del ratón Ts65Dn, un modelo de síndrome de Down, puede ser el desequilibrio entre los fenómenos de excitación y de inhibición que regulan el funcionamiento coordinado de los sistemas neuronales. Por una parte se aprecia una disminución en el número de sinapsis de carácter excitador en las que el neurotransmisor es el glutamato; y por otra se ha comprobado la presencia de una excesiva función de las neuronas inhibidoras en las que el neurotransmisor el es el ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el hipocampo. Este exceso de inhibición dificulta la transmisión nerviosa necesaria para que, por ejemplo en el hipocampo, tengan lugar los procesos necesarios para el desarrollo de la memoria. Estos resultados se ven confirmados por otros trabajos que han demostrado que fármacos capaces de antagonizar la función GABA mejoran el comportamiento y la memoria de estos ratones.
En el telencéfalo (parte anterior del cerebro) existen dos clases principales de neuronas: las neuronas de proyección a larga distancia que son excitadoras y liberan glutamato, y las interneuronas con conexiones cortas de carácter inhibidor porque actúan mediante el GABA. Ambos tipos de neuronas convergen sobre la corteza cerebral mediante una secuencia de etapas que se suceden durante el desarrollo de manera precisa y ordenada. Para que el cerebro maduro se forme y funcione adecuadamente, es preciso que ambos tipos de neuronas, que nacen de precursores distintos y proceden cada uno de manera distinta, se coordinen en sus sistemas de desarrollo y migración hasta convergir en redes de interacción precisa. Fallos en los procesos de neurogénesis, migración o ubicación de cualquiera de estos sistemas provocarán modificaciones en la conducta y en el aprendizaje. Esto puede ocurrir en el síndrome de Down si se confirma que existe un desequilibrio entre el sistema excitador e inhibidor, como parece ocurrir en el ratón Ts65Dn.
Se demostró previamente que en el ratón Ts65Dn existe un retraso pasajero de la neurogénesis durante el período embrionario en la zona ventricular neocortical dorsal. Los autores del presente trabajo han demostrado los hechos que a continuación se relatan.
1. En los primeros días postnatales, se aprecia una disminución de neuronas excitadoras en el neocortex dorsal, como consecuencia de la reducida neurogénesis embrionaria antes señalada. Al mismo tiempo, se aprecia un aumento de dos grupos distintos de neuronas de carácter inhibidor.
2. En consonancia con ello, detectaron un aumento de potenciales neuronales espontáneos de carácter inhibidor en las células piramidales CA1 del hipocampo.
3. Con el fin de averiguar las bases genéticas de este predominio de interneuronas inhibidoras, analizaron los procesos de su neurogénesis. Ésta tiene lugar a partir de células precursoras formadas en las eminencias ganglionares medial (MGE) y caudal CGE) del telencéfalo ventral, gracias a la actividad de una serie de factores de transcripción que señalan la dirección que ha de seguir la transformación de las neuronas para dotarles de ese carácter de interneurona inhibidora. Los autores demostraron que durante la fase embrionaria había una mayor proliferación de células originadas en la MGE y en la zona subventricuar.
4. Como consecuencia de la triplicación de genes en el síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn, hay una sobreexpresión de varios factores de transcripción, entre ellos los llamados Olig1 y Olig2. Midieron la expresión de estos dos genes en la MGE del ratón Ts65Dn y encontraron que estaba aumentada en un valor de alrededor de 1,5 en el día embrionario E14,5, y hallaron un mayor número de neuronas Olig2-positivas.
5. Para probar la hipótesis de que el exceso de dosis Olig1/Olig2 puede ser la causa de la mayor neurogénesis de neuronas inhibidoras de la MGE en el ratón trisómico, suprimieron uno de los tres alelos mediante cruce de hembras trisómicas con machos heterozigóticos para Olig1 y Olig2. Los ratones resultantes eran disómicos para esos genes (“rescatados”). Bastó restaurar la disomía de los genes Olig1 y Olig2 para reducir la neurogénesis en MGE a niveles normales y para que sus interneuronas en los días postnatales fueran también normales.
6. Por último, para confirmar que la sobreexpresión Olig1/2 induce directamente el exceso de inhibición observado en las células piramidales del telencéfalo del ratón Ts65Dn, analizaron las características electrofisiológicas en las neuronas CA1 del hipocampo de los animales “rescatados”. La frecuencia de sus potenciales inhibitorios fue normalizada.
COMENTARIO
El conjunto de esta investigación es altamente revelador. Por primera vez incluye a nuevos genes del cromosoma 21 en la génesis de alteraciones cerebrales que pueden contribuir a la discapacidad intelectual. Establece una clara relación entre los genes Olig1 y Olig2 y el fenotipo caracterizado por el desequilibrio entre las acciones de la neuronas excitadoras e inhibidoras, en favor de las inhibidoras, tal como se observa en el ratón trisómico Ts65Dn. Para completar mejor esta hipótesis, hubiese sido oportuno analizar la conducta del ratón “rescatado”, para ver en qué grado la normalización de la dosis de esos dos genes contribuía a normalizar la forma de aprendizaje del ratón.
En cualquier caso, la hipótesis del exceso de actividad inhibitoria en el síndrome de Down queda robustecida y presta más aliento al desarrollo de fármacos que, frenando dicha actividad, puedan mejorar la capacidad de memoria y aprendizaje.
