RCAN1, un gen del cromosoma 21, participa en la muerte celular (apoptosis) en el síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer
Autores: Xiulian Sun,Yili Wu, Bin Chen, Zhuohua Zhang, Weihui Zhou, Yigang Ton, Junying Yuan, Hinrich Gronemeyer, Richard A. Flavell, Weihong Son.
Trabajo original: Regulator of calcineurin 1 (RCAN1) facilitates neuronal apoptosis through vaspase 3 activation.
Revista: Journal of Biological Chemistry (January 7, 2011), Manuscript M110.177519, última versión en Regulator of Calcineurin 1 (RCAN1) Facilitates Neuronal Apoptosis through
El gen RCAN1 se encuentra en el cromosoma 21 humano dentro de una región llamada “Down Syndrome Critical Region” (DSCR). De hecho, ese gen que fue caracterizado y ampliamente estudiado por el equipo español de investigación genética dirigida por X. Estivill, fue inicialmente denominado DSCR1. El gen codifica la proteína RCAN1, cuya función es la de interactuar con otra proteína llamada calcineurina A, e inhibir su importante función: hidrolizar y separar grupos fosfato (función fosfatasa) de moléculas críticas para el desarrollo de una serie de funciones biológicas en distintos órganos. En el cerebro participa en la liberación de neurotransmisores, el crecimiento de prolongaciones neuríticas y la muerte ce células neuronales. Se considera que RCAN1, al inhibir a la calcineurina A, ejerce un papel regulador en su actividad para mantener el equilibrio adecuado de su función.
Al estar presente el gen RCAN1 en el cromosoma 21, los autores del presente trabajo analizan el papel que puede desempeñar la proteína RCAN1 en la degeneración neuronal observada en el síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados obtenidos han sido los siguientes:
- En cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y de fetos con síndrome de Down se apreció un incremento de expresión de RCAN1. Mediante inmunohistoquímica se comprobó el aumento de expresión de RCAN1 en la capa de células granulares del hipocampo y en las capas de neuronas piramidales de la corteza cerebral. El aumento en el síndrome de Down puede ser debido a la triplicación del cromosoma 21; el aumento en la EA es de causa hasta ahora desconocida.
- El aumento en la expresión de RCAN1 exige la presencia de un promotor de la transcripción del gen. Este promotor ha sido identificado y contiene un “elemento de respuesta glucocorticoides” (GRE); de hecho, responde a la aplicación de dexametasona. Es decir, las hormonas glucocrticoides incrementan la actividad del promotor y de ese modo incrementan la expresión de la proteína RCAN1 y, concretamente, de una de sus isoformas (la RCAN1-1).
- En cultivos de neuronas de rata infectadas con RCAN1 para conseguir sobreexpresión de la proteína, se comprobó una exacerbación de la muerte neuronal por apoptosis en respuesta al producto portador de oxígeno reactivo H2O2, a la proteína β-amiloide que se encuentra de forma incrementada en el cerebro del síndrome de Down, y al producto glucocorticoide dexametasona.
- La sobreexpresión de RCAN1 es capaz de activar la vía de señalización apoptótica de la caspasa 3, que induce la apoptosis neuronal, activar la caspasa 9, y alterar la situación del citocromo c en la mitocondria. De este modo, favorece la apoptosis. De hecho, en cultivos de neuronas privados de la posibilidad de generar caspasa 3, la sobreexpresión de RCAN1 no produjo apoptosis ni la dexametasona fue capaz de originarla.
En resumen, este estudio ofrece un nuevo mecanismo por el que la proteína RCAN1 derivada del gen RCAN1 situado en el cromosoma 21 funciona como mediadora en la muerte neuronal provocada por el estrés (que genera glucocorticoides) y por la acumulación de β-amiloide. De este modo, la sobreexpresión del gen RCAN1 (como consecuencia de la triplicación cromosómica propia del síndrome de Down) contribuye a la patogenia de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down.
COMENTARIO
El estudio muestra cómo diversos factores que se encuentran presentes en el síndrome de Down pueden promover la apoptosis neuronal propia de la enfermedad de Alzheimer, a través de la actividad de la proteína RCAN1 que se encuentra sobreexpresada como consecuencia de la presencia del gen RCAN1 en el cromosoma 21 triplicado. En efecto, el estrés generador de hormonas glucocorticoides favorecerá la actividad del factor promotor de la síntesis de esta proteína inhibidora de la calcineurina A, y la subsiguiente puesta en marcha de la vía de las caspasas 3 y 9 que termina por provocar la apoptosis o muerte neuronal programada. De igual modo, la proteína β-amiloide que se encuentra incrementada en el síndrome de Down debido a la triplicación del gen APP (presente también en el cromosoma 21), incrementa su actividad neurotóxica en presencia de sobreexpresión de RCAN1.
La mayor tendencia a la muerte neuronal que vemos en el síndrome de Down a lo largo de toda la vida puede ser explicada, al menos parcialmente, por el incremento de actividad de la RCAN1 y su influencia sobre los mecanismos que favorecen la apoptosis.
Se trata, pues, de un gen que hay que tener en cuenta a la hora de diseñar productos que hayan de limitar o contener la hiperactividad de los genes presentes en el cromosoma 21.
