Artículo 10: Marzo 2013 - Downciclopedia

Artículo 10: Marzo 2013

La disminución de proteína SNX27 en el síndrome de Down puede ser responsable de un menor reciclamiento de receptores glutamato, y por tanto de la disfunción de sinapsis excitadoras y el desequilibrio de ciertas funciones cognitivas

Redacción de Salud-Biomedicina
DownCiclopedia

 

Autores: Xin Wang, Yingjun Zhao, Xiaofei Zhang, Hedieh Badie, Ying Zhou et al.

Trabajo original: Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfrunction by modulating glutamate receptor recycling in Down’s syndrome.

Revista: Nature Medicine. Published online 24 Marzo 2013; doi: 10.1038/nm.3117.

RESUMEN

La llamada “sorting nexina 27” (SNX27) (entendiendo por “sorting” la cualidad de distribuir, repartir, dirigir) es una proteína cerebral que regula el tráfico dinámico de importantes moléculas que se encuentran en las sinapsis interneuronales, como son ciertos receptores y canales iónicos que median la transmisión sináptica. Por ejemplo, los receptores adrenérgicos β2, el rectificador interno de potasio tipo 2 (GIRK2), la subunidad 4a del receptor de serotonina, y la subunidad 2C del receptor glutamato NMDA. En la membrana postsináptica de las sinapsis de carácter excitador se alojan los receptores glutamato del tipo AMPA y del tipo NMDA. Su correcto tráfico (génesis, ubicación en el sitio correcto, reciclaje) es de enorme importancia para asegurar la transmisión nerviosa de carácter excitador, tan importante en muchos procesos neurales, incluidos los que tienen que ver con la cognición.

En el presente artículo se han mostrado los siguientes hechos.

¿Qué sucede si disminuye la expresión de SNX27?

1. Se comprueba la existencia de la proteína SNX27 en cerebros de ratón (corteza, hipocampo y cerebelo) desde el primer día de nacimiento (P0), y aumenta hasta el día P7. Este patrón de expresión es similar al de los receptores glutamato AMPA1 y NMDA1. En ratones totalmente privados de Snx27 (knockout, Snx-/-), dejaban de desarrollarse a partir del día 14 de su nacimiento (P14) y terminaban por morir en unas 4 semanas. Pero ya en el día P14 se apreciaba una fuerte reducción en la formación u desarrollo de las ramificaciones dendríticas.

2. Puesto que los ratones Snx-/- no eran viables, se estudió la función de esta proteína en ratones con un solo alelo: Snx+/-. Su desarrollo y tiempo de vida son similares a los de Snx+/+. Los ratones Snx+/-mostraron

         - dificultades de memoria y aprendizaje

         - reducción de la intensidad excitadora en las sinapsis y de la intensidad de    la potenciación a largo plazo (LTP)

         - disminución de la presencia de receptores glutamato

La SNX27 promovió, en cambio, el reciclamiento de los receptores glutamato en la superficie de la célula.

¿Cómo está la proteína SNX27 en los cerebros del síndrome de Down?

Se apreció una reducción en el contenido de SNX27 en la corteza cerebral, así como de receptores glutamato. Igualmente, se comprobó una reducción tanto de SNX27 como del factor de transcripción C/EBPβ, en el hipocampo de ratones Ts65Dn.

Al mismo tiempo, se analizaron los niveles de los miRNAs presentes en el cromosoma 21 en los cerebros de personas con síndrome de Down y de ratones Ts65Dn. Como era de esperar, se apreció aumento de tales miRNAs y se comprobó una correlación negativa entre la expresión del mi-RNA155 y la del ARN del SNX27. El mi-RNA155 regula de manera negativa el factor de transcripción C/EBPβ y consiguientemente la expresión de SNX27.

Es decir, la triple presencia de cromosomas 21 produce aumento de mi-RNA155, y ello hace disminuir la concentración del factor de transcripción C/EBPβ y su resultante, la proteína SNX27, que es la responsable del reciclamiento y presencia de receptores glutamato en las sinapsis excitadoras.

¿Qué sucede si entonces incrementamos experimentalmente la SNX27?

Se experimentó en los ratones Ts65Dn: se les inyectó mediante microcanulación dirigida al hipocampo ADN complementario de SNX27, y con ello se consiguió recuperar o corregir la transmisión sináptica en el hipocampo, así como la expresión de receptores glutamato

COMENTARIO

El presente trabajo muestra una nueva alteración en los mecanismos patogénicos responsables de la alteración de la función cerebral del síndrome de Down. En este caso se comprueba que el exceso del micro RNA inhibidor miR-155, derivado de la triple dosis de material del cromosoma 21, deprime la producción del factor de transcripción C/EBPβ, y eso hace reprimir la expresión de la proteína SNX27. En consecuencia, se perturba el tráfico de los receptores glutamato en la transmisión de las sinapsis en las que intervienen dichos receptores glutamato, que son de carácter excitador.

Ciertamente, esto puede explicar algo que ya conocíamos en el síndrome de Down: el desequilibrio entre la transmisión de carácter excitador (mediada por glutamato) y la de carácter inhibidor (mediada por GABA), en favor de esta última. En consecuencia, aparece un retraso en el funcionamiento de los procesos cerebrales en los que ambos sistemas debieran actuar equilibradamente: memoria, aprendizaje, cognición.

¿Qué nos viene a decir este estudio? Muestra una más de las alteraciones que se generan en el desarrollo del cerebro como consecuencia del exceso de dosis del material cromosómico en el síndrome de Down. Pensar que la corrección de una de ellas ―si alguna vez es técnicamente posible―, soluciona el problema, es una simplificación errónea. Es preciso seguir reuniendo más datos que la investigación sistemática nos irá ofreciendo.