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Art 13: Abril 2014: Alteraciones cromosómicas síndrome de Down

Dominios o regiones cromosómicas responsables de las alteraciones que se observan en el síndrome de Down 

Autores: Letourneau A, Santonio FA, Bonilla X, Sailani MR, González D ... and Antonarakis SE.

Trabajo original: Domains of genome - wide gene expression dysregulation in Down's syndrome.

Revista: Nature (17 abril 2014), 508: 345-352.

Nota. Exponemos y comentamos un trabajo de investigación que acaba de aparecer en la revista Nature (17.04.2014) sobre las consecuencias de la acción del cromosoma 21 extra, tal como aparece en el síndrome de Down. Los hallazgos amplían nuestro conocimiento y perspectivas para comprender mejor la naturaleza de este síndrome. El estudio ha sido ampliamente difundido en las páginas de Internet. Su repercusión práctica queda todavía muy lejos de vislumbrar.

Antecedentes

La causa del síndrome de Down es la presencia de un cromosoma extra 21—o parte de él— en el núcleo de las células; en lugar de tener dos cromosomas 21 (disomía) tienen tres (trisomía). Este hecho es un dato común y esencial para todas las personas con síndrome de Down. Pero si bien todas ellas muestran consecuencias comunes, como son la discapacidad intelectual, rasgos dismórficos característicos, alteraciones neuropatológicas tipo Alzheimer, en otras personas las consecuencias aparecen en proporciones muy variables, como son las lesiones congénitas del corazón y del tracto gastrointestinal, la mayor propensión infantil a un tipo de leucemia, el hipotiroidismo, etc. Además, todas las consecuencias, sean las que aparecen de manera constante o sólo en una proporción de individuos, aparecen con una enorme variabilidad en su intensidad o grado. En definitiva, aun siendo común y única la causa del Síndrome de Down —la presencia del cromosoma 21 extra— sus consecuencias difieren extraordinariamente en aparición y en intensidad.

Aceptando que el material biológico presente en los 46 cromosomas del organismo humano determina su equilibrada constitución y organización, la presencia de un cromosoma extra se comporta como un elemento desequilibrante o desorganizador. Por eso aparecen las modificaciones que conforman el fenotipo propio del síndrome de Down. La pregunta, entonces, es: ¿si el cromosoma extra es siempre el 21, por qué existen tantas diferencias entre una persona con síndrome de Down y otra, tanto en el tipo de alteración que aparece como en la intensidad con que se presenta?

La respuesta inmediata es sencilla. Aunque la estructura fundamental de un cromosoma de un determinado par es idéntica en todas las personas, existen sutiles diferencias que hacen que su expresión funcional en cada persona sea diferente. Por eso todos somos básicamente iguales —seres humanos— pero distintos en nuestra constitución, modo de desarrollarnos, tendencia a padecer algunas enfermedades, características personales físicas, intelectuales, afectivas, etc. De la misma manera, el cromosoma 21 extra de las personas con síndrome de Down  no es absolutamente idéntico en cada una de ellas; sus sutiles diferencias les permiten actuar de modo diferente en cada persona, desequilibrar el conjunto del material genético de un modo propio, personal, que condicionará el particular fenotipo de cada individuo.

Pero ¿de qué modo el cromosoma 21 extra desequilibra el conjunto del material genético de las células, hasta alterar en algunas de ellas su desarrollo y su función? Obviamente lo hace a través de su contenido génico que, al estar triplemente representado, sobreactúa, se expresa en exceso —se sobreexpresa—. Este contenido génico está constituido por elementos de diverso tipo —genes— entre los que destacan las unidades de ADN o genes codificadores de proteínas, genes ADN no codificadores de proteínas, unidades de ARN que no codifican proteínas pero tienen un alto papel regulador en la vida de la célula.

Las funciones de los genes son variadísimas. Si la función de un gen es codificar una proteína, es decir, promover la síntesis o producción de una proteína, el exceso de gen provocará un exceso de proteína; y ello puede ser desequilibrante para la función que debía cumplir esa proteína. Si, por el contrario, la función de un gen es bloquear la síntesis de una proteína, su excesiva acción provocará también desequilibrio, en este caso por defecto. Por consiguiente, en el caso de la trisomía del cromosoma 21 veremos un abanico de resultados: exceso de unos productos celulares y carencia de otros; unos y otros dependen, en definitiva, del nivel de expresión de los genes en el cromosoma 21.

Ahora bien, los cromosomas no actúan de manera autóctona e independiente; el cromosoma 21 tampoco. El material genético que se encuentra en un cromosoma interactúa con el de los demás, influye positiva o negativamente sobre ellos, unas veces promoviendo o facilitando su acción, otras veces entorpeciéndola. Es una interacción mutua de fuerzas de la que deriva el mejor o peor funcionamiento de una célula. Sabemos que no menos de 18 productos generados por genes del cromosoma 21 tienen como función regular la transcripción de otros genes de otros cromosomas: se llaman factores de transcripción. Transcripción es el proceso por que el ADN genera ARN mensajero que, posteriormente, regulará la síntesis final de una proteína. Esto significa que el exceso de producción de factores de transcripción, debido a la trisomía 21, repercute sobre la actividad de otros genes que no están en ese cromosoma sino en otros. Pero no son sólo los factores de transcripción; hay otras muchas maneras por las que genes de un cromosoma actúan sobre los genes de otros. En definitiva, el desequilibrio que se originó inicialmente en el cromosoma 21 se transmite a otros cromosomas del individuo. O lo que es lo mismo, los problemas que encontramos en el síndrome de Down, si bien en su origen derivan de la presencia del cromosoma 21 extra, se deben al funcionamiento desequilibrado de todo un conjunto de cromosomas.

Por el mismo motivo, la variabilidad que encontramos en la presencia y en el grado de las alteraciones propias del síndrome de Down no son achacables exclusivamente a variaciones individuales en el cromosoma 21 sino a variaciones en otros muchos más cromosomas. Eso amplía lógicamente la horquilla del paisaje genético de un individuo con síndrome de Down. ¿Podríamos profundizar en el conocimiento de esas variaciones? A primera vista, bastaría con comparar las variaciones que observamos en sujetos trisómicos con los no trisómicos; pero la variación natural de la expresión de los distintos genes, tal como ocurre en ambos grupos de individuos, es tan extensa que hace muy difícil identificar la que se debe exclusivamente a la provocada por la trisomía 21. Por ese motivo, para evitar ese factor de la variación genética natural, resultaría una magnífica ocasión evaluar y comparar la perturbación ocurrida en todos los cromosomas, provocada por el síndrome de Down, en dos gemelos homozigotos, uno con síndrome de Down y otro sin él; es decir, dos individuos idénticos en todo el genoma excepto por el número de cromosomas 21. De este modo se elimina el factor de "variabilidad natural del genoma" ya que ambos contienen un fondo génico similar, de manera que la mayor parte de las diferencias que se aprecien podrán ser atribuidas exclusivamente a la presencia de un cromosoma 21 extra. Los gemelos homocigóticos surgen del mismo suceso de fertilización, y son producidos por la división del embrión mientras las células son todavía totipotentes o pluripotentes, en una etapa que puede ser incluso anterior a la fase de mórula.

El problema es que la aparición de gemelos homocigotos, uno con síndrome de Down y otro sin él, es extraordinariamente rara (uno de cada 385.000 casos), a pesar de que las técnicas de reproducción asistida, tan utilizada en la actualidad, incrementan en general la frecuencia de embarazos gemelares. En la fecundación de solo un embrión, la trisomía aparece ya en el cigoto (la célula resultante de la fusión del óvulo y el espermatozoide); en este caso de embarazo gemelar, el embrión ya había empezado a dividirse, y la trisomía aparece con la gemelación (la partición del embrión en dos mitades, cada una de las cuales da lugar a un individuo completo) y sólo en uno de los gemelos.

El estudio actual

Apareció un caso de gemelos homocigotos, uno con SD y otro sin él, que fue inmediatamente utilizado para su estudio por un grupo de investigación muy prestigioso en la genética del síndrome de Down, UNIGE, dirigido por el Prof. Antonarakis de la Universidad de Ginebra (Suiza). En el estudio colaboraron investigadores de laboratorios de otros países: España, Estados Unidos, Francia y Holanda. El estudio fue realizado sobre células aisladas (fibroblastos obtenidos de la piel) de dos fetos gemelos homocigotos que habían sufrido un aborto.

El análisis se centró en la identificación, cuantificación y comparación de los productos inmediatamente producidos por el ADN nuclear, es decir, los ARN mensajeros, en las células normales (disómicas) y trisómicas. Los hallazgos fueron varios.

1. Vieron que un total de 182 genes se expresaron de manera diferente entre los gemelos. Muchos de los productos derivados de la acción de esos genes pertenecían a proteínas implicadas en los procesos de señalización, interacción proteína-proteína y respuestas inflamatorias. Eso puede explicar los problemas que se observan en el sistema inmunitario de las personas con síndrome de Down. No todos los genes cuya acción fue modificada eran codificadores (productores) de proteínas.

2. Al analizar la distribución de estas diferencias entre las células gemelas en todo su genoma, comprobaron que se extendía a la mayoría de los cromosomas. Las diferencias consistían en la formación de grandes grupos de genes próximos en los cromosomas (extensiones, dominios) que mostraban actividad anómala en las células trisómicas. En efecto, en la mayoría de los cromosomas de las células trisómicas se alternaban regiones que sobreactuaban (sobreexpresión)  con otras que infra-actuaban (infraexpresión). Esta observación sugiere que la diferencia en la expresión de los genes entre las células trisómicas y las normales no se organiza al azar sino que sigue un patrón a lo largo de los cromosomas, formándose regiones o dominios bien definidos en buena parte de los cromosomas que van a actuar en exceso o en defecto. Estos dominios son denominados "dominios con desregulación en la expresión de los genes" (GEDD). En definitiva, el desequilibrio de expresión génica ocasionado por el cromosoma 21 extra no se limita a la actuación de esa cromosoma sino que se extiende de manera organizada al resto de los cromosomas. No hay, por tanto, una relación simple y directa entre un gen del 21 y un determinado fenotipo, sino que ese particular fenotipo puede ser el resultado de una acción combinada e integrada de genes de diferentes cromosomas.

3. La realidad de la existencia de estos GEDD en la trisomía 21 se vio confirmada por dos hechos. a) Cuando los fibroblastos trisómicos y no trisómicos fueron convertidos (por ingeniería genética) en células madre pluripotentes, siguieron apreciándose los mismos dominios GEED en las trisómicas. No era, pues, un fenómeno circunscrito a un particular tipo de célula. b) Los mismos dominios GEED se observaron en fibroblastos de ratones trisómicos que son modelo de síndrome de Down (los Ts65Dn). Se trata, pues, de un fenómeno que no es exclusivo de la especie humana: se conserva a través de las especies. Esta conservación, además, es independiente del contexto o terreno cariotípico, ya que en el ratón las regiones de genes similares a las del cromosoma 21 humano se encuentran en cromosomas distintos.

4. Los dominios sobreexpresados en el gemelo con trisomía corresponden con las regiones del ADN que son las primeras en interactuar con la periferia del núcleo. El estudio muestra por primera vez que la posición del ADN en el núcleo, o las características bioquímicas de las interacciones entre ADN y proteínas en las células con trisomía, se modifica ocasionando cambios en los patrones de expresión génica.

5. La presencia de GEED estaba relacionada con específicos dominios de los cromosomas, pero las alteraciones observadas en su expresión, por exceso o por defecto, pareció guardar relación con modificaciones epigéneticas de la cromatina nuclear, es decir, de un material nuclear que influye decisivamente en, y regula, el comportamiento final de los genes. En definitiva, la sobreexpresión de los genes del cromosoma 21, debida a la trisomía, modificaría el ambiente de la cromatina en los compartimentos nucleares de las células trisómicas. Estas modificaciones llevarían a una perturbación global en la actividad de numerosos y concretos dominios de otros muchos cromosomas.

En conclusión, el actual estudio nos muestra la diferencia que existe entre dos tipos de células con un fondo genético idéntico, excepto en que uno de ellos tiene un cromosoma 21 extra, lo que permite deducir lo que este cromosoma extra es capaz de desencadenar en las células que lo alojan. El cromosoma extra perturba la actividad de la cromatina nuclear y ello repercute en la actividad de regiones o dominios concretos, distribuidos en la mayoría de los demás cromosomas. Esa actividad puede manifestarse en un exceso o en un defecto de la elaboración de productos derivados de genes, lo que, en último término, supone un desequilibrio capaz de desencadenar la modificación de la actividad celular en un variado número de órganos.

Consideraciones finales

El estudio añade un grado más de complejidad a la hora de relacionar un fenotipo concreto del síndrome de Down con su genotipo. Ya sabíamos que la acción desequilibrante de los genes del cromosoma 21 extra trascendía a ese cromosoma y repercutía sobre la actividad de los genes de otros cromosomas. El actual trabajo define claramente la presencia de amplias zonas o dominios situados en casi todos los demás cromosomas, cuya actividad, excesiva o reducida, contribuye a definir los diversos fenotipos que son propios propios del SD. Es de destacar la constancia —conservación— con que aparecen, en cuanto a sitio y grado de actividad, ya que abarca también a otras especies animales con similar tipo de trisomía.

El hallazgo, por una parte, dificulta el proceso de análisis de relación directa entre genotipo y fenotipo; pero por otra parte, al introducir y ampliar la responsabilidad de varios genes no presentes en el cromosoma 21 en la aparición de un fenotipo determinado, permite explicar con mayor precisión y seguridad los mecanismos por los que ciertos fenotipos aparecen en el síndrome de Down. La constancia en la presencia de los dominios nos facilita el camino para buscar los genes finalmente responsables de la presencia del fenotipo.

Por último, introduce claramente la responsabilidad de otros elementos nucleares como es la cromatina, sensible a acciones epigenéticas.

Siendo tantos y tan variados los factores responsables, tan dependientes de las peculiaridades genéticas de un determinado individuo, se comprende la diversidad con que el síndrome de Down se manifiesta en las distintas personas cuyo material genético es absolutamente único y concreto.

Para Canal Down21, 20 de abril de 2014