De nuevo: suprimir todo un cromosoma 21 en una célula que contiene tres cromosomas 21
Autores: Tomokazu Amano, Emiko Jeffries, Misa Amano, Akihiro C. Ko, Hong yu, Minoru S.H. Ko
Trabajo original: Correction of Down syndrome and Edwards syndrome aneuploidies in human cell cultures.
Revista: DNA Research 22: 331-342, 2015
RESUMEN Y COMENTARIOS
Hace dos años, este grupo de trabajo mostró cómo el gen XIST (X-inactivation gene) que existe en el cromosoma X y tiene como función silenciar, en determinadas células femeninas, la función de uno de los dos cromosomas X característicos de dichas células, era también capaz de silenciar la actividad de uno de los tres cromosomas 21 que existen en las células de las personas con síndrome de Down (trisomía 21). Ese gen codifica una larga molécula de ARN que penetra y se combina con la cromatina del cromosoma X, altera sus propiedades e impide que sus genes puedan expresarse. Para ello, aislaron células madre derivadas de fibroblastos de una persona con síndrome de Down, que lógicamente contenían tres cromosomas 21. E introdujeron una molécula de XIST en uno de los cromosomas “pegándola” a un gen propio del cromosoma 21: el gen DYRK1A. Al cabo de los días observaron que el cromosoma sufría un deterioro en su forma, y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir, dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Más aún, consecuencias fenotípicas de la trisomía, tan importantes como el retraso en la formación y diferenciación de células precursoras neuronales, eran restauradas. (Ver resumen y comentario en Artículo 12: Julio 2013
El grupo ha dado un paso adelante más. Identificaron, primero, un gen en el ratón denominado Zscan4, que se expresa de manera específica en la etapa de 2 células de los embriones, previa a la implantación. Este gen es necesario para la estabilidad del genoma y el mantenimiento de un cariotipo normal en las células madre. Mejora los cariotipos y el potencial de desarrollo. El gen tiene su equivalente humano, el ZSCAN4, que se expresa en una subpoblación de células madre del páncreas y en los embriones humanos antes de su implantación. ¿Podría actuar sobre los cariotipos de células somáticas ya diferenciadas, y mejorar los cariotipo de forma que, en la reproducción de las células, se ajustaran a procesos normales que evitaran, por ejemplo, la no disyunción y aparecieran así cariotipos normales, euploides? ¿Podrían corregir así las anomalías de un cariotipo para que las células trisómicas se convirtieran en disómicas?
Para comprobar estas posibilidades, los investigadores elaboraron el modo de introducir el gen ZSCAN4 en cultivos de células trisómicas de dos maneras: mediante un ARNm que codificara la proteína, o mediante el propio gen humano vehiculado por un virus especial que facilita la introducción del gen en las células. Eligieron fibroblastos primarios aislados de cuatro personas con síndrome de Down y mantenidos en cultivo, que lógicamente presentaban todos los tres cromosomas 21. Les aplicaron una de las dos formas de ZSCAN4. Pasados 14 días del tratamiento con ZSCAN4, comprobaron que las células en cultivo ya no eran todas trisómicas sino que un porcentaje de ellas, variable de un experimento a otro que llegó a alcanzar el 24% del total, se mostraban disómicas, es decir, tenían dos cromosomas 21 en lugar de tres.
Los mismos experimentos se realizaron en fibroblastos obtenidos de una persona con otro tipo de trisomía, la del cromosoma 18 (síndrome de Edwards). También el gen ZSCAN4 aumentó significativamente el número de células disómicas (dos cromosomas 18 en lugar de tres).
No es posible determinar todavía el mecanismo por el que este gen actúa. Parece evidente que su acción correctora no se limita al cromosoma 21 sino que corrige o impide la división de células que poseen cromosomas anómalamente desplegados, sin afectar a los cromosomas que se encuentran emparejados correctamente.
Sea cual sea el mecanismo por el que ZSCAN4 actúa, el tratamiento de células aneuploides con este producto incrementa el número de células euplodes. Su acción es rápida y su eficiencia es alta, lo que permitió aplicarlo directamente a células fibroblásticas. Es cierto que en las condiciones del experimento no consiguió un 100% de mejoría; es como si transformara una trisomía simple del 21 a una situación de mosaicismo. Pero aun así, sabemos que el mosaicismo en el síndrome de Down con un alto porcentaje de células disómicas expresa un fenotipo menos marcado.
El trabajo tiene un valor añadido: la acción no se limita al cromosoma 21 sino a otras trisomías como la del 18 o síndrome de Edwards, mucho más grave que el síndrome de Down. No es una acción circunscrita sino de carácter más general, y por tanto de mayor alcance.
La transferencia de estos resultados experimentales a la clínica humana es enormemente complicada, pero consideramos que se trata de un paso adelante en el largo camino por conseguir suprimir de raíz la existencia anómala de un tercer cromosoma.
Redacción de Salud-Biomedicina
Canal Down21
