Fenotipo Neurobiología y Genética en el síndrome de Down: Los trastornos de la neurogénesis y los genes implicados
Una de las características del síndrome de Down es la hipotrofia de algunas zonas del cerebro y la consiguiente discapacidad intelectual que se aprecia ya en las primeras etapas de la vida de la persona con síndrome de Down, y se va confirmando conforme su vida avanza. Ello obliga a la puesta en marcha de intervenciones educativas, adaptadas a cada edad, que consiguen notables progresos en sus resultados últimos y en la calidad de vida.
Los datos que se van acumulando muestran que estos rasgos fenotípicos del cerebro en el síndrome de Down se aprecian ya en el periodo fetal: este cerebro muestra una reducción en la potencia proliferativa que se inicia en el tiempo de la ventana crítica en la que se expresa la neurogénesis. Este defecto, además, se empeora por el hecho de que las células progenitoras neurales muestran una alteración en su diferenciación, que consiste en que exhiben menor capacidad para expresar el fenotipo neuronal (conformación como neuronas), y mayor capacidad para expresar el fenotipo astrocítico (conformación como astrocitos). En consecuencia, el cerebro con síndrome de Down tiene menos neuronas en comparación con el cerebro típico (en su conjunto, la disminución oscila entre el 22 y el 39%). Es más dudoso, y en ello aparecen datos contradictorios, si la apoptosis (muerte celular) puede contribuir a esta hipocelularidad.
La hipocelularidad no es generalizable a todo el cerebro. Se aprecia más claramente en el hipocampo, cerebelo, corteza prefrontal y alguna circunvolución temporal. Su presencia reduce la riqueza de la transferencia informativa a través de las redes nerviosas de las que forman parte.
Toda esta evidencia proviene de estudios realizados en distintos frentes que terminan por confluir en resultados comunes y coherentes:
- el cerebro de personas con síndrome de Down
- células madre pluripotentes, provenientes de cerebros con síndrome de Down, que son inducidas para observar su desarrollo
- cerebros y neuronas de modelos animales de síndrome de Down
A partir de ellos se ha podido seguir el proceso e identificar algunos de los mecanismos que fundamentan los defectos observados en el desarrollo propios de la condición trisómica.
Si bien en ella son muchos los genes triplicados del cromosoma 21, los estudios realizados hasta la fecha parecen confirmar la especial importancia y protagonismo que adquieren en los problemas cerebrales los siguientes genes: DYRK1A, APP, RCAN1 (antiguo DSCR1), y OLIG1/OLIG2. Su sobreexpresión por causa de la copia extra del cromosoma 21 afecta tanto a la proliferación y destino de las células neurales precursoras como a la muerte celular de tipo apoptótico. En el destino que favorece la vía de los astrocitos, puede intervenir también la sobreexpresión de otros genes del cromosoma 21: IFNR1-3, IL10RB, GFAP y S100β, junto con actividad complementaria de DYRK1A y APP.
Los estudios indican que la reducción de la neurogénesis está causada tanto por la prolongación del tiempo en que se ejecuta cada ciclo celular, que da origen a la mitosis/división y a la proliferación celular, como a la salida precoz de la célula fuera del ciclo. A ello se suma su mayor tendencia a que las células progenitoras se diferencien hacia las células astrocíticas en lugar de hacia las células neuronales. El resultado final es una disminución del número de neuronas y de los circuitos cerebrales a los que ellas pertenecen. Esta disminución no es generalizado para todo el cerebro sino para concretas áreas de la corteza cerebral y cerebelosa, algunas de ellas implicadas en la cognición y en la conducta.
A este déficit en el número de neuronas deben sumarse los problemas de maduración neuronal, es decir, el grado de crecimiento, arborización dendrítica y densidad de espinas que tendrán lugar durante el desarrollo del cerebro tanto en el periodo fetal como en el periodo postnatal.
Se ha hecho un notable avance en el estudio de los mecanismos moleculares por los que los genes DYRK1A, APP, RCAN1, y OLIG1/OLIG2 influyen sobre el ciclo celular, y los genes IFNR1-3, IL10RB, GFAP y S100β, junto con actividad complementaria de DYRK1A y APP, influyen sobre la diferenciación celular.
La sobreexpresión de DYRK1A alarga la fase G1 del ciclo celular porque reduce la expresión de ciclina D1, enlenteciendo así el proceso de división y proliferación; reduce el factor REST que es un regulador de los procesos de pluripotencialidad y diferenciación neuronal; y aumenta los niveles de varios factores antiproliferativos (p27, p53→p21). La sobreexpresión del gen APP origina aumento de la proteína APP, y el procesamiento de ésta es responsable de la presencia aumentada de AICD (amyloid precursor protein intracellular domain); el AICD actuará en último término reduciendo los niveles de ciclina D1. El exceso de RCAN1, al influir negativamente sobre la calcineurina, reducirá los niveles del factor nuclear NFAT, un elemento que regula la proliferación y diferenciación de células precursoras de neuronas; su disminución reduce el porcentaje de células en la fase G0/1 de ciclo celular y ocasiona así la prolongación del ciclo. La sobreexpresión de OLIG1/OLIG2 reduce la proliferación y repercute negativamente sobre la diferenciación, favoreciendo la vía de la génesis de oligodendrocitos.
En cuanto a la diferenciación de las células madre, el cambio preferencial hacia el fenotipo astrocítico que aparece en el síndrome de Down se debe a la activación de la vía más crucial, la JAK-STAT, promovida por el incremento de APP, IFNRs, IL10RB y DYRK1A. La activación de la vía JAK-STAT fosforila los factores de transcripción STAT, en especial el STAT3, y éste especifica el destino de las células gliales mediante la activación de genes astrocíticos GFAP y S100β. De este modo se favorece la vía de los astrocitos y oligodendrocitos.
Un análisis detallado de estos mecanismos moleculares puede verse en la siguiente revisión:
Stagni, A. Giacomini, M. Emili, S. Guidi, R. Bartesaghi. Neurogenesis impairment: An early development defect in Down syndrome. Free Radical Biology and Medicine (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.07.026
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