Genética y Síndrome de Down

Momentos estelares de la secuencia cronológica

La investigación sobre el síndrome de Down se encuentra estrechamente entrelazada con la historia de la genética. He aquí algunos de los momentos más estelares.

La historia de la investigación sobre el síndrome de Down se encuentra íntimamente entrelazada con la historia de la genética. Era imposible elaborar una hipótesis productiva y racional del síndrome de Down sin disponer de los datos biológicos. Desde que John Langdon Down identificó y describió por primera vez en 1866 el síndrome que ahora lleva su nombre, no fue hasta 1932 cuando Davenport sugirió que las irregularidades cromosómicas podrían originar ciertas formas de discapacidad intelectual, entre ellas el SD. Sólo en 1956, las técnicas disponibles permitieron establecer con carácter definitivo que el número normal de cromosomas humanos es 46, y un año más tarde Jérôme Lejeune descubrió que en el síndrome de Down existía un cromosoma extra perteneciente a la pareja de cromosomas 21 (HSA21). Su hallazgo fue confirmado ese mismo año por Jacobs. Poco después se describieron los primeros casos de translocación y de mosaicismo.

En 1970 Caspersson postuló que el material genético que, cuando está triplicado, provoca la aparición fenotípica propia del síndrome de Down se encuentra concentrado en la porción distal del brazo largo del cromosoma 21. A partir del análisis de varios casos de trisomía 21 con translocación se fue definiendo lo que se ha dado en llamar “región crítica” del síndrome de Down. Esta noción, mantenida durante varios años, está siendo criticada por cuanto rasgos fenotípicos característicos del SD parecen no corresponder a esa región y estar relacionados con otros segmentos más proximales del cromosoma 21.

Cómo surgen los rasgos fenotípicos a partir de la trisomía del cromosoma 21

Existen dos hipótesis para explicar cómo la trisomía 21 provoca el SD. Ambas se basan en la aceptación de que si un gen está presente en tres copias en lugar de dos, habrá un incremento de la expresión de ese gen de alrededor del 50%.

La hipótesis “dosis génica - efecto” postula que el aumento de expresión de genes trisómicos específicos es lo que origina de forma directa los rasgos específicos del síndrome de Down. La hipótesis “amplificación de la inestabilidad del desarrollo” dice que, en general, la causa más importante del conjunto de rasgos fenotípicos no está en las contribuciones directas de genes específicos del HSA21, sino más bien que el aumento de actividad de grupos de genes, independientemente de su identidad, es lo que hace que exista una disminución de la estabilidad u homeostasis genética. Por eso, cuantos más genes estén en trisomía, mayor susceptibilidad tendrá el feto para que surjan anomalías en su desarrollo.

Ambas hipótesis no se excluyen mutuamente. Los defensores de la segunda hipótesis admiten que algunos de los fenotipos del SD pueden deberse a genes trisómicos específicos del cromosoma 21. Hay que reconocer que determinados fenotipos son específicos del síndrome de Down y no de cualquier otra aneuploidía. Por ejemplo, la tendencia a evolucionar hacia la enfermedad de Alzheimer.

El mapeo y secuenciación de cromosoma 21

Desde 1973 se suceden diversos métodos que tratan de construir mapas de los cromosomas que vayan mostrando secuencias de genes, incluido el HSA21: los mapas de hibridación de células somáticas de ratón y de especie humana; los mapas de hibridación tras irradiación; los mapas de alineamiento; los mapas físicos; el clonaje de fragmentos largos de ADN (YAC). En 1996 se estableció un consorcio internacional, en el marco del proyecto Genoma, para secuenciar el HSA21 y su secuencia completa fue publicada en el año 2000, aunque posteriormente sigue siendo completada.

El análisis de esta secuencia confirmó varias especulaciones sobre el HSA21. Por ejemplo, la relativamente escasa densidad de genes en ese cromosoma, comparada con la de otros, lo que puede explicar por qué esta trisomía es tan compatible con la vida. Al publicarse también el genoma de ratón, se comprobó la presencia abundante de regiones sinténicas entre ambos mamíferos. El mayor grado de sintenía del HSA21 se alcanza con el cromosoma 16 del ratón (MMU16), y ello ha servido para avanzar en la anotación de genes y en el desarrollo de modelos murinos de síndrome de Down.

En la actualidad se dedica enorme esfuerzo para evaluar cómo es el transcriptoma y el proteoma derivados de esa mayor dosis génica característica de la trisomía 21. Algunos conceptos que se van derivando son de gran interés. Aunque el exceso de dosis génica origina un exceso generalizado de expresión de los genes en sus correspondiente ARN y proteínas, el análisis individualizado en cada caso demuestra que el exceso de dosis génica puede ir seguido de cambio cero o incluso de disminución en algunas proteínas. En segundo lugar, cada vez se concreta mejor la interdependencia entre los efectos de los genes: es decir, el aumento de dosis génica y su consiguiente incremento de proteína puede influir sobre la expresión y función de otras proteínas cuya expresión no depende directamente de genes del cromosoma 21 sino de otros cromosomas; hay una confluencia e interdependencia en las funciones y acciones de los genes.

Los modelos animales

Para que un modelo animal sea útil con vistas al estudio del síndrome de Down, son necesarias dos condiciones. La primera es que el fenotipo del modelo animal posea rasgos importantes dentro del síndrome de Down. Y la segunda, que el modelo animal sea trisómico para uno o más genes de los contenidos en el HSA21. En 1969 se aprecia el primer modelo animal surgido de forma espontánea: un chimpancé con rasgos propios del síndrome de Down. Se demostró que tenía trisomía de su cromosoma 22, el cual contiene regiones conservadas de genes propios del HSA21.

En 1978, Charles Epstein escribió: “Para estudiar la trisomía 21 humana sería muy útil disponer de un modelo murino de aneuploidía para un cromosoma o segmento de cromosoma que fueran homólogos a la parte del HSA21 que origina el SD. Una vez que se localicen en el genoma del ratón los sitios génicos de la superóxido dismutasa-1, los genes antivíricos, y la glicinamida ribonucleótido sintasa [algunos de los pocos genes que entonces se conocían específicos del HSA21], será posible estudiar sistemáticamente las consecuencias de la aneuploidía sobre las funciones de estos loci”. El primer gen del HSA21 identificado en el ratón fue el Sod1 y se localizó en el cromosoma 16. Inmediatamente se fueron apreciando crecientes similitudes entre el cromosoma 16 de ratón y el 21 humano, por lo que conseguir una trisomía 16 del ratón se convirtió en objetivo preferente, pronto logrado en 1980. El ratón T16 no resulta viable por las profundas alteraciones que contiene, por lo que no sirve como modelo.

En 1990 se consigue el ratón Ts65Dn que muestra una trisomía parcial del cromosoma 16 translocada al centrómero del 17. La región trisómica del MMU16 se extiende desde el gen Mrp139 al Znf295 y contiene unos 136 genes que son ortólogos con los genes humanos del HSA21. Este ratón se ha convertido en el modelo de SD más universalmente utilizado: posee numerosos rasgos físicos, bioquímicos, neurológicos y conductuales que recuerdan alSD, incluida la dismorfogénesis craneofacial, la pérdida de neuronas colinérgicas cerebrales conforme avanza su edad, y problemas de memoria y aprendizaje. En la tabla 1 se exponen algunos de los rasgos tal como se aprecian en el síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn.

Tabla 1. Rasgos de personas con síndrome de Down y de ratones Ts65Dn

Existen algunos otros modelos de ratón con trisomía segmentaria del MMU16 que todavía no están suficientemente caracterizados. El más reciente, elaborado en el laboratorio de Epstein en 2005, es el Ts[Rb(12.1716)]2Cje. Posee la misma alteración 1716 del Ts65Dn, pero forma translocación Robertsoniana con el cromosoma 12. Su ventaja parece estribar en que el índice de fertilidad y reproducción es mayor. Los primeros datos señalan la presencia de alteraciones de las espinas dendríticas similares a las del Ts65Dn.

Ahora bien, no todos los genes del HSA21 se encuentran en el MMU16 sino también en MMU10 (unos 22) y MMU17 (unos 53). Será preciso, por tanto, obtener ratones con trisomías parciales de los segmentos que contengan esos genes.

Se han producido también ratones transgénicos que expresan desde uno a varios genes del HSA21. Con ellos no se pretende reproducir todo el fenotipo del SD sino encontrar la relación de un gen con alguno o algunos de los rasgos propios del síndrome. Hay ratones transgénicos para el gen SOD1, APP, PFKL, DYRK1A, SIM2, S100ß, ETS2; y doble transgénico para APP y SOD1.

Conclusión

La investigación sobre el síndrome de Down se ha beneficiado extraordinariamente de los avances realizados en el campo de la genética. Pero, a su vez, muchas técnicas genéticas fueron inicialmente probadas y diseñadas en el HSA21, y el motivo del interés por este cromosoma deriva fundamentalmente de su relación con el SD. Pero no debemos olvidar que los productos génicos derivados del HSA21 participan en sistemas biológicos en integración con proteínas derivadas de otros cromosomas. De ahí que la alteración de un sistema biológico relacionada con el síndrome de Down puede ser consecuencia indirecta de la trisomía. Por eso, la dilucidación de la alteración de un sistema biológico global, específico para el síndrome de Down, nos ayudará a conocer mejor la interacción entre los productos de distintos genes situados en distintos cromosomas. Ese será otro servicio que la investigación sobre el SD puede ofrecer en el avance del conocimiento de la genética.

Información resumida para Canal Down21 del artículo:
Down syndrome and genetics - a case of linked histories.
David Patterson, Alberto C.S. Costa. Nature Reviews / Genetics 6: 137-147, 2005.