- ¿Qué es la leucemia?
- Formas de leucemia y su presencia en el síndrome de Down
- Síntomas más importantes
- Tratamiento: enfoque general
- Trastorno mieloproliferativo transitorio (Leucemia transitoria) y leucemia megacarioblástica aguda
- Leucemias linfoblásticas en el síndrome de Down
- Peculiaridades del tratamiento en el síndrome de Down
- Bibliografía
La razón de contemplar de manera específica la leucemia en el síndrome de Down estriba en que, aun siendo poco frecuente su aparición en las personas con síndrome de Down en términos absolutos (no más de 1-2% de los niños con síndrome de Down), lo es mucho más que en los demás niños. En conjunto, la leucemia en el síndrome de Down aparece con una frecuencia entre 10 y 20 veces mayor que en la población general. Pero, como después veremos, existen diversas formas de leucemia, y una de ellas llamada megacarioblástica aguda aparece con mucha mayor frecuencia en los niños con síndrome de Down que en la población general. Todo ello hace pensar que la desorganización de los genes ocasionada por la presencia del cromosoma extra 21, es un factor que contribuye a la aparición de la leucemia.
¿Qué es la leucemia?
La leucemia es un cáncer o neoplasia de las células hematopoyéticas, es decir, de las células que originan las células sanguíneas maduras. Por razones que desconocemos, las células hematopoyéticas pierden el control en su división y en su diferenciación; proliferan de manera exagerada, no maduran ni se diferencian, e inundan la médula ósea y se desparraman por la sangre. Eso significa que no son capaces de madurar y de convertirse en los leucocitos, en los hematíes y en las plaquetas normales de la sangre. Algunas llegan a salir de la sangre y penetran en los tejidos (infiltración) en donde siguen dividiéndose.
Las células sanguíneas se forman en la médula ósea, que es un compartimiento semihueco que existe dentro de los huesos (vulgarmente llamado “caña” para los huesos largos). Ahí, a partir de las células madre pluripotentes se forman inicialmente las colonias de las células progenitoras, y de ellas se originan por diferenciación o especialización las familias o linajes de las distintas células sanguíneas (figura 1):
- eritrocitos o hematíes
- megacariocitos de los que derivan las plaquetas
- leucocitos
- granulocitos o neutrófilos
- monocitos
- eosinófilos
- basófilos
- linfocitos (T y B)
Figura 1. Diferenciación hematopoyética, detallando la vía megacariocítica. Se indican los posible sitios de acción de los factores de transcripción hematopoyéticos GATA1, FOG1, RUNX1, GFI1B y NF-E2 en dicha vía.
En la fig. 2 se muestra un frotis de médula ósea normal en el que están representadas todas las series hematopoyéticas normales.
Figura 2. Frotis de médula ósea normal. En él están representadas todas las series hematopoyéticas normales. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)
Formas de leucemia y su presencia en el síndrome de Down
Existen varias formas de leucemia, que se clasifican de acuerdo con la morfología y el grado de diferenciación de las células presentes en la sangre y en la médula ósea. En principio se distinguen dos grandes grupos:
- Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA) en las que el problema afecta a las células progenitoras de linfocitos
- Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA) o leucemias agudas no linfoblásticas (LANL), en las que el problema afecta a las células progenitoras de los demás leucocitos, de los eritrocitos o de los megacariocitos.
Pero en cada uno de estos grupos existen varios subtipos.
En el síndrome de Down, las LMA adoptan generalmente por su frecuencia estas dos formas:
a) la leucemia megacarioblástica aguda (LMCA o LMA-M7) cuyo riesgo relativo es de unas 500 veces mayor en los niños con síndrome de Down que en la población general. La leucemia megacarioblástica aguda viene definida por la presencia de blastos leucémicos pertenecientes al fenotipo precursor de las plaquetas
b) Este tipo de leucemia puede ir precedido por una forma reversible de leucemia megacarioblástica llamada leucemia transitoria o trastorno mieloproliferatvo transitorio.
La mayoría de los casos de leucemia en el síndrome de Down se da en los primeros 5 años de vida. En los 3 primeros años, las leucemias más frecuentes que en ellos aparecen son las LMA en sus diversas formas. A diferencia de la población infantil general, la mitad de las leucemias agudas que ocurren en niños con síndrome de Down son de estirpe mieloide y, dentro de ellas, un 50% corresponden a la leucemia megacarioblástica o M-7; en conjunto, se ha llegado a afirmar que la frecuencia de leucemia megacarioblástica o M-7 en la población infantil con síndrome de Down es de hasta 500 veces mayor que en la población que no lo tiene. Pasados los 3 primeros años, el 80% de las leucemias se presentan en la forma de LLA y el 20% en la forma de LANL.
Cada forma de leucemia presenta sus características propias (Tabla I):
Tabla 1. Leucemias agudas en niños con y sin síndrome de Down
Muchos de los síntomas y signos clínicos son comunes a todas ellas, pero otros varían según el tipo de leucemia. Varía también la evolución y curso natural de la enfermedad. Y, sobre todo, varía la susceptibilidad a los fármacos y la respuesta al tratamiento.
En el síndrome de Down, las características y evolución de las diversas leucemias son similares a las que se aprecian en la población general aunque puede haber un mayor índice de algunas complicaciones (p. ej., septicemias) y, ciertamente, pueden mostrar una mayor vulnerabilidad a las reacciones tóxicas producidas por el tratamiento, lo que exige un especial cuidado. Pero puede afirmarse que en la actualidad, si el tratamiento está bien aplicado, el pronóstico a largo plazo de los niños con síndrome de Down que padecen leucemia es comparable, o incluso mejor, al de la población infantil general.
Síntomas comunes más importantes
La proliferación e invasión de las células leucémicas supone la reducción o supresión de otras células sanguíneas normales (p. ej., los hematíes o glóbulos rojos). De ahí derivan algunos de los síntomas más frecuentes como son: la anemia con sus manifestaciones (palidez cutaneomucosa, cansancio y astenia, cefalea, acufenos, disnea, taquicardia); febrícula sin causa aparente o por infección intercurrente debida a la disminución de granulocitos; hemorragias por pérdida de plaquetas que se manifiestan en forma de equímosis y petequias en la piel o en las mucosas, más manifiestas si ha habido un traumatismo aunque sea débil, o pequeños sangrados en las encías o en la nariz.
La infiltración de células leucémicas consiste en la invasión en ciertos tejidos y órganos, y puede ocasionar la aparición de adenopatías (inflamación de ganglios en el cuello, axilas, ingles), o el agrandamiento del hígado o bazo. A veces puede haber pequeñas obstrucciones de los vasos sanguíneos. O puede infiltrar las meninges y el sistema nervioso central.
El diagnóstico preciso exige realizar análisis de la sangre periférica por punción venosa y de la médula ósea por aspiración. En ocasiones cuesta obtener el material por aspiración medular, bien porque la médula ósea está masivamente infiltrada (empaquetamiento celular), o por la coexistencia de una fibrosis medular, situación en la que la médula ósea está como seca y dura, y esto es más frecuente en la leucemia megacarioblástica o M-7.
Tratamiento: enfoque general
El tratamiento ha de iniciarse de manera inmediata, ya que la leucemia es una enfermedad grave e inevitablemente mortal si no se trata adecuadamente.
El objetivo del tratamiento es suprimir las células leucémicas, y para ello se emplea una combinación de fármacos que destruyen las células leucémicas y que evitan la generación y proliferación de otras nuevas células. Pero ello comporta un riesgo: reducir también las células sanguíneas normales hasta límites peligrosos, y provocar la muerte o alteración de las células de otros tejidos que también se dividen con rapidez. Eso es lo que conforma el cuadro tóxico propio de la quimioterapia; algunos síntomas son molestos pero no peligrosos (caída del cabello), pero otros son molestos y peligrosos (úlceras en las mucosas, infecciones, dermatitis, anemia, sangrado). Por consiguiente, el tratamiento adecuado abarca tanto la acción directa sobre las células leucémicas como el control de los problemas secundarios originados por la quimioterapia.
El objetivo óptimo, como se ha indicado, es la supresión completa y definitiva de las células leucémicas: remisión completa y permanente, curación. Pero en ocasiones, las células leucémicas resisten al tratamiento y no hay remisión, o es incompleta y parcial. Y otras veces hay remisión pero, al cabo de un tiempo más o menos prolongado, aparece una recaída. El conocimiento de estos hechos ha promovido el diseño de tratamientos más intensivos que tratan de prevenir estas recaídas.
Las sociedades médicas especializadas en leucemias infantiles establecen pautas muy concretas y detalladas, que se actualizan permanentemente, sobre cómo combinar los diversos fármacos que han de aplicarse, con qué ritmo, en cuántas etapas dependiendo de cual sea la forma de leucemia (LLA o LMA) y, dentro de ellas, los subtipos definidos en función de las propiedades de las células leucémicas en un determinado paciente. Es un tratamiento largo y, por las razones antes indicadas, peligroso; y se acompaña de abundantes efectos secundarios que el equipo sanitario trata de controlar.
Los padres han de tener confianza en el equipo terapéutico, porque pasarán por momentos difíciles en los que verán que el niño está muy débil, sufre, desarrolla una infección, presenta problemas en la piel, o en las mucosas (boca, conjuntivas, intestino). Han de saber que esos problemas temporales tienen solución y terminan por superarse.
Las fases generales de los tratamientos con quimioterápicos combinados son los siguientes (el valor relativo de cada una de estas fases es diferente en las leucemias LLA y LNLA).
1. Inducción a la remisión. Su objetivo es conseguir una remisión inicial completa. La obtención de esta remisión completa es un requisito imprescindible, pero no suficiente, para lograr la curación del niño.
2. Tratamiento posremisión. Su objetivo es prevenir la recaída.
a. consolidación e intensificación (se administran los mismos fármacos que en la inducción o nuevos)
b. profilaxis de infiltración del sistema nervioso central, especialmente en las LLA, en la que es necesario administrar el medicamento por la vía intratecal (mediante punción lumbar).
c. Mantenimiento, para evitar las recaídas.
Trasplante: el trasplante de células hematopoyéticas (médula ósea) es recomendable en algunas formas de leucemia con muy alto riesgo de recaída. Se utiliza usualmente la médula ósea del donante, pero también es frecuente, sobre todo en niños, el uso de sangre de cordón umbilical o de sangre periférica estimulada con factores de crecimiento, así como otras fuentes de células progenitoras hemetopoyéticas.
Tratamientos de apoyo. Consisten en medidas terapéuticas para prevenir o paliar complicaciones de la propia leucemia o consecuencias del tratamiento quimioterápico:
- la anemia
- las hemorragias
- las infecciones
- los vómitos y las mucositis
- el aumento de ácido úrico
Para ello se utiliza: hidratación, transfusiones de concentrados de hematíes, o de plaquetas, o de plasma enriquecido con factores específicos, los antibióticos, los antieméticos, los factores de crecimiento hemopoyético.
Trastorno mieloproliferativo transitorio (Leucemia transitoria) y leucemia megacarioblástica aguda
El niño con síndrome de Down tiene una cierta predisposición a presentar en el período neonatal (muy primeros meses) lo que hemos denominado trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) o leucemia transitoria. En el 5-10% de los recién nacidos con síndrome de Down aparece un cuadro sanguíneo caracterizado por leucocitosis elevada, presencia de células mieloides inmaduras de aspecto blástico en la sangre periférica y en la médula ósea, frecuentemente megacarioblásticas, y también por el aumento de tamaño de hígado y bazo. El patrón es claramente leucémico, pero suele regresar espontáneamente en el curso de unos 3 meses, Por eso es definido como leucemia transitoria o trastorno mieloproliferativo transitorio. En la actualidad se tiende a considerarlo como una auténtica leucemia, aunque de remisión espontánea, y por eso es llamado leucemia transitoria.
¿A qué se debe? Hay dos factores indispensables que contribuyen a su existencia: la trisomía 21 en las células, y la mutación de un gen especial, el GATA1, que se encuentra en el cromosoma X. GATA1 codifica la proteína GATA1, esencial para la eritropoyesis y megacariopoyesis normales. La mutación de ese gen origina una proteína incompleta (truncada), anómala, llamada GATA1s, incapaz de regular a otros factores de transcripción necesarios para la hematopoyesis normal. No será posible conseguir que los megacarioblastos se diferencien en megacariocitos y éstos en plaquetas. Los megacarioblastos se acumularán. La asociación de trisomía 21 y presencia de GATA1s es un factor importantísimo para la aparición de esta leucemia; la presencia de GATA1s por sí misma no es suficiente para inducirla. Es posible que la sobreexpresión de otros genes del cromosoma 21 también contribuyan a la aparición; por ejemplo: los genes ERG, ETS2, RUNX1, GABPA, BACH1 y DYRK1A. (Sobre este punto, el especialista puede consultar: Transl Pediat 2015;4(2):76-92. http://ds.doi.org/10.3978/j.issn.2224-4236.2015.0303).
En la mayoría de los casos se resuelve espontáneamente dentro de los 3 primeros meses. Existe, sin embargo, una pequeña proporción de niños con síndrome de Down en los que este episodio de leucemia transitoria cursa con complicaciones graves como son la fibrosis hepática masiva, secundaria a infiltración (con aumento de enzimas hepáticas y bilirrubina), fallo respiratorio, insuficiencia cardíaca e hydrops fetalis. Estas complicaciones exigen un tratamiento sintomático agresivo, y está justificada la utilización de un régimen de quimioterapia, tipo LMA, que incluya específicamente la citarabina. La dosis de citarabina oscilan según la seriedad de los síntomas entre 1,2 y 1,5 mg/kg durante 7 días, o 0,5 a 1,5 mg/kg durante 3 a 12 días. Dosis mayores pueden acompañarse reacciones adversas más graves. La citarabina controla ciertamente la situación clínica, pero no asegura o evita la aparición posterior de la leucemia megacarioblástica aguda.
En el 20-30% de los casos hay una recidiva leucémica en los 3-4 años siguientes, en forma de una leucemia megacarioblástica aguda o M-7. Es decir, la presencia de una leucemia transitoria es factor de riesgo para el desarrollo posterior de una leucemia mieloproliferativa. ¿Por qué?
La presencia de una mutación de GATA1 es un factor predisponente: el 11% de los recién nacidos con síndrome de Down que presentan esta mutación, desarrollarán la leucemia megacariocítica. Y si han pasado por la fase de leucemia transitoria, la persistencia de esa mutación incrementa la probabilidad. Eso obliga a ejecutar una buena monitorización hematológica, incluso cada 3 meses hasta que el niño alcanza los 4 años. Pasada esta edad, le incidencia de leucemia desciende significativamente. Pero no podemos todavía prever qué niños con síndrome de Down y mutación GATA1 terminarán padeciendo la leucemia..
Se están probando nuevos productos en las leucemias mieloblásticas del síndrome de Down que actúan por vías bioquímicas distintas, cuyos resultados no están firmemente establecidos.
Leucemias linfoblásticas en el síndrome de Down
Son leucemias que derivan de los precursores de células linfoides (tabla 1). En la población general son mucho más frecuentes que las mieloblásticas. En el síndrome de Down siguen siendo más frecuentes, pero no tanto. En la población pediátrica es más frecuente la de linfocitos B que la de linfocitos T. El pronóstico de curación en la población con síndrome de Down (próximo al 70%) es menor que en la población sin síndrome de Down (85-90%).
Los rasgos genéticos que pueden tener un impacto adverso en relación con la supervivencia de estas leucemias en el síndrome de Down incluyen mutaciones en el gen JAK2 (20%), expresión aberrante del receptor CRLF2 (60%) y mutaciones RAS (30%). En cambio, son de buen pronóstico la fusión ETV6/RUNX1 y la alta hiperdiploidía: las células leucémicas con hiperdiploidía generan niveles más altos de metotrexato intracelular (fármaco utilizado en estas leucemias) comparadas con las células no hiperdiploides. Los linfoblastos hiperdiploides muestran además una mayor propensión a sufrir apoptosis in vitro, lo que puede significar también una mayor sensibilidad a la quimioterapia.
La mortalidad se debe, o bien a recaídas espontáneas, pese a la aparente eficacia de los tratamientos, o a las consecuencias graves de la medicación. Debe tenerse presente una diferencia fundamental con relación a las leucemias megacariocíticas. En éstas, las células en el síndrome de Down son más sensibles a la citarabina que en el resto de la población infantil, por lo que se puede reducir la dosis. En las linfoblásticas, en cambio, las células en el síndrome no son más sensibles, lo que obliga a administrar dosis completas con el consiguiente riesgo de toxicidad.
Por otra parte, requieren utilizar combinaciones de fármacos que pueden incrementar la toxicidad. Existen diversas combinaciones que se encuentran en revisión permanente, al tiempo que se ensayan nuevos productos ajustados a las peculiaridades genéticas de cada leucemia.
La inmunodeficiencia, en parte natural del síndrome de Down y en parte provocada por la medicación, incrementa la aparición de infecciones, más prolongadas y más graves. Es recomendable iniciar la medicación con dosis más pequeñas y aumentarlas paulatinamente, siguiendo muy de cerca las respuestas de las células sanguíneas y de los tejidos sanos que pueden verse afectados, así como prevenir la aparición de infecciones y, en su caso, tratarlas con intensidad.
El riesgo de recaída de estas leucemias permanece incluso después del trasplante de células madre hematopoyéticas, pero no es fácil prever los factores que influyen en el riesgo de aparición de recaídas.
Peculiaridades del tratamiento en el síndrome de Down
Es importante conocer que la mayoría de los niños con síndrome de Down que presentan una leucemia mieloblástica aguda pueden curarse de su leucemia con regímenes apropiados de quimioterapia. Incluso, en el caso de la leucemia megacarioblástica aguda o M-7 la respuesta es más favorable: Las tasas de supervivencia son significativamente mejores (80-100%), cuando se comparan con las conseguidas por niños sin síndrome de Down.
Los niños con síndrome de Down que tienen leucemia aguda megacariocítica muestran un perfil extraordinariamente favorable al tratamiento, superior al del resto de la población. Este pronóstico favorable se debe en parte a que la sensibilidad de los blastos de esta leucemia en el síndrome de Down a los productos antileucémicos (incluidos la citarabina, las antraciclinas y el etopósido) es 2 a 23 veces mayor. Se ha propuesto que la mayor sensibilidad a la citarabina se debe a la mayor dosis de dos genes localizados en el cromosoma 21: el CBS y el SOD. El CBS tiene efectos sobre la vía del folato reducido, y eso hace que exista una mayor activación de la citarabina (ara-C) para convertirse en el metabolito intracelular activo ara-CTP, y un menor grado de competencia frente al ara-C para incorporarse al ADN. Además las células de la leucemia megacariocítica aguda en el síndrome de Down muestran niveles más bajos de citidina-desaminasa, que es la enzima responsable de la degradación dela citarabina. Otro factor responsable de la mayor sensibilidad de estas células en el síndrome de Down puede ser la mayor dosis del gen SOD en el cromosoma 21. La SOD aumenta la producción de radicales libres hidroxilo, originando una mayor susceptibilidad de las células síndrome de Down a la apoptosis y una mayor quimiosensibilidad, en especial por parte de las antraciclinas.
Cuando la leucemia megacarioblástica aguda aparece pasados los 4 años en niños con síndrome de Down, es posible que se trate de una entidad distinta de la que aparece antes de los 4 años, y que la respuesta al tratamiento sea menos favorable, que requieran dosis mayores de citarabina.
Pero los niños con síndrome de Down presentan un mayor número de complicaciones durante el tratamiento, quizá como consecuencia de una mayor sensibilidad al tratamiento; de ahí la necesidad de ajustar muy bien las dosis, controlar muy de cerca los resultados obtenidos, y tratar las complicaciones. Pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de septicemias, o de toxicidad del metotrexato que afecta a las mucosas, especialmente a las del aparato digestivo; pero con buena hidratación, transfusión de concentrados de productos hemáticos y terapia antiinfecciosa, se superan estas incidencias.
En las leucemias linfoblásticas la quimioterapia exige la combinación de varios fármacos, lo que hace más frecuente la toxicidad. A diferencia de la leucemia megacariocítica del síndrome de Down, los blastos de la leucemia linfoblástica en el síndrome de Down no muestran mayor sensibilidad a los productos quimioterápicos convencionales. Además de la citarabina, ya analizada, otro producto de elección es el metotrexato del que se sabe desde hace tiempo que provoca mayor toxicidad en los pacientes con síndrome de Down. Es probable que esto se deba a la copia extra del gen del portador de folato reducido presente en el cromosoma 21, que es responsable del transporte del metotrexato hacia el interior de las células; en consecuencia, para una misma dosis, habrá mayor concentración de los niveles intracelulares de metotrexato en los pacientes con síndrome de Down que en el resto de la población y, por tanto, habrá una mayor sensibilidad leucémica pero también una mayor toxicidad. De ahí que se recurra a administrar leucovorina como rescate a las 48 horas después de la administración intratecal de metotrexato. Respecto a la vincristina, no hay especiales diferencias farmacocinéticas entre ambas poblaciones de pacientes (con y sin síndrome de Down). En estudios in vitro sobre la acción tóxica de diversos productos con células aisladas no se ha observado especial citotoxicidad, pero se necesita confirmación en estudios in vivo.
La cardiotoxicidad es un efecto preocupante en el síndrome de Down, y en especial en la leucemia linfoblástica aguda para la que un elemento integrante de su tratamiento son las antraciclinas. Se afirma que el riesgo relativo de cardiotoxicidad por antraciclinas en los pacientes leucémicos con síndrome de Down es 3,4 veces mayor. Esta cardiomiopatía es independiente de si ha habido o no. Pero la cardiomiopatía se desarrolla si existe una alta acumulación de antraciclinas; si se reduce la dosis a un tercio (dosis acumulada de 200-300 mg/m2) disminuye el riesgo a valores similares a los de la población ordinaria; igualmente es útil recurrir a otras antraciclinas con menor riesgo, como son la idarubicina y daunorubicina liposomal, así como a la administración en infusión continua que origina niveles máximos en sangre más bajos.
La toxicidad en la leucemia linfoblástica aguda en el síndrome de Down se manifiesta principalmente en forma de infección, mucositis e hiperglicemia. La toxicidad que causa mayor preocupación en la leucemia del síndrome de Down es la infección, pero no sabemos a cuál de los agentes quimioterápicos se pueda deber. Se ha centrado la atención en la dexametasona que provoca una inmunosupresión muy intensa, que puede verse agravada por la deficiente inmunidad que muestran algunos niños con síndrome de Down y que ocasiona sus clásicas infecciones recurrentes. Se ha propuesto sustituir la dexametasona por prednisona, o bien dar dexametasona en forma discontinua y no continua durante la fase de intensificación diferida. Y no se debe descartar el hecho de que pueda haber otros déficits inmunitarios propios del síndrome de Down que contribuyan a la aparición de las infecciones.
Bibliografía
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