Los pacientes con síndrome de Down muestran un patrón específico de enfermedades malignas. En primer lugar, presentan un riesgo mayor de padecer leucemias en tres de sus formas: el trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT), la leucemia megacarioblástica aguda (LMA) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En segundo lugar, tienen menor riesgo de desarrollar tumores sólidos con la posible excepción del retinoblastoma y los tumores de células germinales. En tercer lugar, muestran un perfil particular de toxicidad provocada por el tratamiento, que debe tener en cuenta el oncólogo.
Los niños con síndrome de Down muestran un riesgo relativo 10 a 20 veces mayor de padecer leucemia que el resto de los niños. Aproximadamente, el 10% muestran el TMT: suele remitir espontáneamente, pero un 20% de ellos desarrollan después la LMA. La LMA en el síndrome de Down aparece más tempranamente que en el resto de la población infantil (mediana: 1,8 frente a 7,5 años, y la mayoría por debajo de los 5 años de edad). El tipo de LMA más frecuente en el síndrome de Down es la leucemia megacariocítica aguda (70-85%), en oposición al resto de la población en la que este tipo de leucemia es mucho más raro.
Para muchos investigadores, la causa de esta alta incidencia de leucemias en el síndrome de Down reside en el exceso de dosis génica de algunos de los 329 genes localizados en el cromosoma 21 (por ejemplo, el FPDMM, AML1, IFNAR), o bien a una alteración en el metabolismo de los folatos que modificaría la metilación y tasas de mutación del ADN. Mientras que la causa de una menor incidencia de tumores sólidos puede estar en la acción protectora que poseen algunos genes del cromosoma 21, como son el ETS2, el SOD o el COL18A1.
En la leucemia mieloblástica aguda
Los niños con síndrome de Down que tienen leucemia aguda megacariocítica muestran un perfil extraordinariamente favorable al tratamiento, superior al del resto de la población. Este pronóstico favorable se debe en parte a que la sensibilidad de los blastos de esta leucemia en el síndrome de Down a los productos antileucémicos (incluidos el ara-C, las antraciclinas y el etopósido) es 2 a 23 veces mayor. Se ha propuesto que la mayor sensibilidad al ara-C se debe a la mayor dosis de dos genes localizados en el cromosoma 21: el CBS y el SOD. El CBS tiene efectos sobre la vía del folato reducido, y eso hace que exista una mayor activación del ara-C para convertirse en el metabolito intracelular activo ara-CTP, y un menor grado de competencia frente al ara-C para incorporarse al ADN. Además las células de la leucemia megacariocítica aguda en el síndrome de Down muestran niveles más bajos de citidina-desaminasa, que es la enzima responsable de la degradación del ara-C. Otro factor responsable de la mayor sensibilidad de estas células en el síndrome de Down puede ser la mayor dosis del gen SOD en el cromosoma 21. La SOD aumenta la producción de radicales libres hidroxilo, originando una mayor susceptibilidad de las células síndrome de Down a la apoptosis y una mayor quimiosensibilidad, en especial por parte de las antraciclinas.
La cardiotoxicidad es un efecto preocupante en el síndrome de Down, y en especial en la leucemia linfoblástica aguda para la que un elemento integrante de su tratamiento son las antraciclinas. Se afirma que el riesgo relativo de cardiotoxicidad por antraciclinas en los pacientes leucémicos con síndrome de Down es 3,4 veces mayor. Esta cardiomiopatía es independiente de si ha habido o no. Pero la cardiomiopatía se desarrolla si existe una alta acumulación de antraciclinas; si se reduce la dosis a un tercio (dosis acumulada de 200-300 mg/m2) disminuye el riesgo a valores similares a los de la población ordinaria; igualmente es útil recurrir a otras antraciclinas con menor riesgo, como son la idarubicina y daunorubicina liposomal, así como a la administración en infusión continua que origina niveles máximos en sangre más bajos.
En la leucemia linfoblástica aguda
A diferencia de la leucemia megacariocítica del síndrome de Down, los blastos de la leucemia linfoblástica en el síndrome de Down no muestran mayor sensibilidad a los productos quimioterápicos convencionales. Además del ara-C, ya analizado, otro producto de elección es el metotrexato del que se sabe desde hace tiempo que provoca mayor toxicidad en los pacientes con síndrome de Down. Es probable que esto se deba a la copia extra del gen del portador de folato reducido presente en el cromosoma 21, que es responsable del transporte del metotrexato hacia el interior de las células; en consecuencia, para una misma dosis, habrá mayor concentración de los niveles intracelulares de metotrexato en los pacientes con síndrome de Down que en el resto de la población y, por tanto, habrá una mayor sensibilidad leucémica pero también una mayor toxicidad. De ahí que se recurra a administrar leucovorina como rescate a las 48 horas después de la administración intratecal de metotrexato. Respecto a la vincristina, no hay especiales diferencias farmacocinéticas entre ambas poblaciones de pacientes (con y sin síndrome de Down). En estudios in vitro sobre la acción tóxica de diversos productos con células aisladas no se ha observado especial citotoxicidad, pero se necesita confirmación en estudios in vivo.
La toxicidad en la leucemia linfoblástica aguda en el síndrome de Down se manifiesta principalmente en forma de infección, mucositis e hiperglicemia. La toxicidad que causa mayor preocupación en la leucemia del síndrome de Down es la infección, pero no sabemos a cuál de los agentes quimioterápicos se pueda deber. Se ha centrado la atención en la dexametasona que provoca una inmunosupresión muy intensa, que puede verse agravada por la deficiente inmunidad que muestran algunos niños con síndrome de Down y que ocasiona sus clásicas infecciones recurrentes. Se ha propuesto sustituir la dexametasona por prednisona, o bien dar dexametasona en forma discontinua y no continua durante la fase de intensificación diferida. Y no se debe descartar el hecho de que pueda haber otros déficits inmunitarios propios del síndrome de Down que contribuyan a la aparición de las infecciones.
El presente artículo es un resumen adaptado para Canal Down21, del original
Rabin KR, Whitlock JA. Malignancy in children with Trisomy 21. The Oncologist doi: 101634/theoncologist.2008-0217. Marzo 2009.
