Aumento de infecciones en vías respiratorias síndrome de Down - Downciclopedia

Aumento de infecciones en vías respiratorias síndrome de Down

Bloemers BLP, Broers CJM, Bont L, Weijerman ME, Gemke RJBJ, van Furth AM

Microbes and Infection (2010), doi:101016/j.micinf.2010.05.007
Nota. El presente artículo es una versión autorizada, parcialmente resumida y simplificada del original.


Introducción

El síndrome de Down es la anomalía cromosómica más frecuente en los niños nacidos vivos. En Europa el síndrome de Down da cuenta del 8% de todos los casos registrados de anomalías congénitas. En un reciente estudio realizado por nuestro Grupo de Estudio sobre el Síndrome de Down, la prevalencia de síndrome de Down en Holanda fue de 16 por 10.000 nacimientos vivos, es decir, mucho mayor que lo sugerido en la literatura anterior (Weijerman et al., 2008). El síndrome de Down se caracteriza por una variedad de rasgos dismórficos y malformaciones congénitas que incluyen la cardiopatía congénita y la patología gastrointestinal. Pero además, el síndrome de Down va asociado a un conjunto de alteraciones inmunológicas. Son más frecuentes en estos niños las leucemias y las enfermedades autoinmunes como son el hipotiroidismo, la enfermedad celíaca y la diabetes mellitus. Las infecciones de las vías respiratorias en los niños con síndrome de Down son un problema frecuente que lo vemos en la práctica diaria, si bien son escasos los datos concretos en la literatura (Bloemers et al., 2007; Hilton et al., 1999; Selikowitz, 1992; Turner et al., 1990).

La esperanza de vida de los niños con síndrome de Down ha aumentado significativamente en la última década. Sin embargo, la mortalidad neonatal e infantil en Holanda en los niños con síndrome de Down es todavía 5 a 8 veces mayor que en los niños que no tienen síndrome de Down; la mortalidad neonatal es 1,65% frente a 0,36, y la mortalidad infantil es 4% frente a 0,48. Son causas importantes de este aumento de la mortalidad la cardiopatía congénita, otras anomalías congénitas (p. ej., en el sistema nervioso, aparato respiratorio, tracto gastrointestinal, sistema genitourinario y sistema osteoarticular), las leucemias, el cáncer testicular y la sepsis. Además, las IVR son todavía la causa de mortalidad más importante en el síndrome de Down en todas las edades (Weijerman et al., 2008).

Durante años se ha sugerido que la mayor incidencia de leucemias, enfermedad celíaca, hipotiroidismo y diabetes mellitus podría explicarse por una alteración en el sistema inmune en los pacientes con síndrome de Down. La mayor incidencia de la morbilidad respiratoria en los niños con síndrome de Down podría (parcialmente) explicarse también por la presencia de un sistema inmune alterado. En consecuencia, hemos revisado en primer lugar la literatura sobre infecciones de las vías respiratorias para avalar el hecho clínico de que existe una mayor incidencia de morbilidad respiratoria en los niños con síndrome de Down. Y a continuación hemos revisado la literatura sobre la inmunidad en los niños con síndrome de Down, con el fin de esclarecer el papel del sistema inmune en la morbilidad respiratoria de esta población concreta (Chaney et al., 1985; Scholl et al., 1982; Thase, 1982; Yang et al., 2002; Garrison et al., 2005).

Infecciones de las vías respiratorias

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo mayor de sufrir infecciones de las vías respiratorias. Éstas se pueden dividir en infecciones de las vías respiratorias superiores (IVRS) (p. ej., sinusitis, infecciones del oído medio, rinitis, amigdalitis, faringitis, laringitis subglótica) y de las vías respiratorias inferiores (IVRI) (p. ej., neumonía, bronquiolitis), que pueden ser de origen patógeno diverso (p., ej, virus, bacterias, hongos o una combinación de ellos).

Aunque no se conocen con exactitud los datos sobre la frecuencia de IVRS en los niños, y difieren en los distintos estudios debido a las diferentes definiciones y criterios con los han sido evaluadas, su frecuencia en los niños con síndrome de Down parece estar aumentada cuando se compara con controles del resto de la población: el 12% tienen más de 3 IVRS en 12 meses (Selikowitz, 1992). Las infecciones más frecuentemente descritas son la faringitis en el 27% y la otitis media con efusión en el 55% (Selikowitz, 1992; Turner et al., 1990). La anormal anatomía de la vía respiratoria superior puede predisponer a los niños con síndrome de Down a las IVRS crónicas. (Véase también el artículo en: Garganta, nariz y oídos

La estrechez de los conductos auditivos, presente en el 40-50% de los recién nacidos con síndrome de Down, provoca el impacto de cerumen (Shott, 2005). La hipoplasia del macizo medio de la cara es también corriente en estos niños, teniendo unas trompas de Eustaquio más pequeñas y anormalmente insertadas, con una superficie nasal y unos senos nasales más pequeños. Esto, en combinación con la disfunción de las trompas de Eustaquio, puede ocasionar la acumulación de líquido en el oído medio y la obstrucción del paso del aire, predisponiendo así a los niños a sufrir otitis media. La hipoplasia de la nariz y de los senos nasales contribuye a la obstrucción nasal, la rinorrea y la sinusitis. En un estudio realizado por Piatti et al. (2001) se demostró la hiperproducción de moco, si bien la ultraestructura y la función de los cilios nasales era norma.

La patología de las vías respiratorias inferiores es la causa principal de hospitalización y la causa más frecuente de admisión en las unidades pediátricas de cuidados intensivos en los niños con síndrome de Down (Hilton et al., 1999). Algunos de los niños con síndrome de Down e IVRI requieren intubación y ventilación mecánica. Se ha descrito que los niños con síndrome de Down tienen una incidencia mayor de sufrir un accidente pulmonar agudo y distrés respiratorio agudo cuando están ventilados mecánicamente por padecer una IVRI aguda (Bruijn et al., 2007). Se sabe que el accidente pulmonar agudo está asociado con una elevación de la tasa de apoptosis de los leucocitos y de las células epiteliales (Martin et al., 2003). En el síndrome de Down, se ha observado un incremento en la apoptosis de granulocitos (Yasui et al., 1999), lo que podría ser un factor en el síndrome de Down que contribuyera a esa mayor tasa de aparición de accidentes pulmonares agudos.

Se han publicado unos pocos casos sobre IVRI en niños con síndrome de Down causadas por microorganismos poco frecuentes, o que mostraron un curso de enfermedad poco corriente. Cant et al. (1987) describió cuatro casos de traqueítis bacteriana en niños con síndrome de Down, de los cuales tres estaban causado por Haemophilus influenzae. Estos niños estaban gravemente enfermos y tuvieron que ser intubados y ventilados mecánicamente. Otro trabajo describió a un niño con SD que murió a causa de una neumonía producida por Bordetella bronchiseptica, que normalmente sólo produce infecciones respiratorias en animales (Winters et al., 1992). Finalmente, Orlicek et al. (1992) describieron tres niños con síndrome de Down menores de 5 años que padecieron un curso grave de neumonía causada por Mycoplasma pneumoniae, un microorganismo que en la población general raramente produce una infección tan grave.

Aparte de estos pocos casos de agentes patógenos raros o de un curso infrecuente de enfermedad, apenas ha habido estudios sobre la relación entre agentes patógenos respiratorios frecuentes e IVRI graves en niños con síndrome de Down. El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa más importante de IVRI en bebés y en niños pequeños en todo el mundo, que obliga a la hospitalización en muchos casos. El síndrome de Down es un factor de riesgo independiente para las IVRI graves por VRS, elevando 10 veces el riesgo de hospitalización para las IVRI por VRS (Bloemers et al., 2007). Las cardiopatías congénitas, presentes en el 40-60% de los niños con SD, van asociadas al aumento del riesgo de hospitalización por infecciones de las vías respiratorias, de las que el VRS es la causa patogénica más frecuente (Fjaerli et al., 2004). Los niños con síndrome de Down con cardiopatía congénita hemodinámicamente importante tienen un riesgo más de dos veces mayor de admisión en hospital por causa de infecciones de las vías respiratorias que los niños sin síndrome de Down pero con igual gravedad hemodinámica de su cardiopatía congénita. (Medrano et al., 2007).

Además de las vías respiratorias superiores, existen también anomalías anatómicas o estructurales en las vías respiratorias inferiores, como por ejemplo la laringo y traqueomalacia (Bertrand et al., 2003). Dos grupos han descrito alteraciones en el crecimiento del pulmón en niños con síndrome de Down, que llevan a una hipoplasia alveolar y pulmonar (Cooney y Thurlbeck, 1982; Cooney et al., 1988; Schloo et al., 1991). Estas anomalías pueden ocasionar un funcionamiento alveolar diferente capaz de aumentar la susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias de los niños con síndrome de Down, en comparación con el resto de la población.

Se sabe que los niños con síndrome de Down sufren de hipotonía generalizada que puede terminar produciendo disfunción en la deglución y la subsiguiente aspiración silenciosa (micro) (Brumbaugh y Accurso, 2002). La aspiración recurrente de finas capas de líquidos está asociada con el aumento en la incidencia de IVRI. Sin embargo, un estudio de niños con trastornos neurológicos realizado por Weir et al. (2007) mostró que el diagnóstico de síndrome de Down estaba relacionado significativamente con la neumonía, pero que la disfunción de la deglución en estos niños no incrementaba el riesgo de neumonía.

En conclusión, los niños con síndrome de Down tienen un aumento de incidencia de infecciones de las vías respiratorias que puede ser debida a la cardiopatía congénita, a la anatomía y fisiología anómalas de las vías respiratorias, a la hipotonía y a la aspiración.

 

Inmunología

En los últimos treinta o cuarenta años diversos estudios se han centrado en el sistema inmune de pacientes con síndrome de Down, en un intento de esclarecer los problemas clínicos que se aprecian frecuentemente en esta población concreta. Aunque son varias las anomalías congénitas que se asocian a este síndrome, las infecciones de las vías respiratorias son la causa más importante de la morbilidad que frecuente se aprecia en la práctica clínica diaria. Lo que sigue a continuación es un intento de mejorar nuestra comprensión sobre las funciones de los sistemas de defensa inmune en los niños con síndrome de Down y de trasladarla a su papel en la morbilidad respiratoria.

 

Respuesta inmune innata

Comprende los mecanismos naturales de defensa que los organismos poseen de manera innata para hacer frente a microorganismos, tras el reconocimiento de moléculas que les son ajenas. Esta respuesta está generada por los leucocitos polimorfonucleares, las células citotóxicas naturales de estirpe linfoide (NK), los monocitos y macrófagos, y las células dendríticas presentadoras de antígenos. La inmunidad innata es muy importante con sistema de defensa de primera línea frente a los microorganismos.

En lo que respecta al número de las distintas células implicadas en esta respuesta, hay muy pocos estudios en el síndrome de Down. Los más significativos muestran una reducción de las células NK CD16+CD56+ en los niños, aunque su número se restablece en los adultos (Cossarizza et al., 1992; de Hingh et al., 2005). Son más los estudios realizados sobre la función de las células. Se ha observado una reducción de la capacidad migratoria quimiotáctica de los leucocitos polimorfonucleares y de los fagocitos mononucleares en el síndrome de Down (Yasui et al., 1999; Novo et al., 1993; Barroeta et al., 1983; Khan et al., 1975). Los resultados sobre la capacidad fagocítica de los polimorfonucleares son variables, en unos se aprecia disminución y en otros no hay variaciones con relación a los controles. Más constante es el aumento de la apoptosis de neutrófilos y eosinófilos (Yasui et al., 1999). En conjunto, también se aprecia una reducción de la capacidad citotóxica de las células NK (Cossarizza et al., 1991; Montagna et al., 1988; Nair y Schwartz, 1984).

 

Respuesta inmune adaptativa o adquirida

Es un sistema de defensa complementario que se va desarrollando en el organismo tras la exposición a un antígeno, y está mediado por sus elementos característicos: los linfocitos T, los linfocitos B y las moléculas solubles producidas por estos últimos, las inmunoglobulinas.

Los linfocitos T se forman en el timo mediante diferenciación y expansión de los timocitos; la diferenciación significa una especialización para dar origen a las diversas formas de linfocitos T: los linfocitos T-CD8+ o citotóxicos, los linfocitos T-CD4+ o cooperadores (TH) los cuales adoptan diversas formas, como son las células T efectoras que activan a otros tipos celulares  (subtipos TH1, TH2, TH17), y las células T reguladoras o supresoras que son capaces de inhibir la actividad de otras células.

El timo en las personas con síndrome de Down muestra, desde edades tempranas, alteraciones de su desarrollo con reducción del grosor de la corteza y de zona de contacto corticomedular, con depleción de los timocitos corticales (Levin et al., 1979). Estas alteraciones pueden aumentar con la edad, sugiriendo que existe una temprana involución y atrofia del timo. En los niños se ha observado una disminución en las proporciones de timocitos CD1+, CD3+, CD4+ y CD8+ (Larocca et al., 1988;  Musiani et al., 1990). El linfocito T posee una molécula reconocedora del antígeno: TCRαβ; estos linfocitos derivan de los correspondientes timocitos TCRαβ. En los niños con síndrome de Down se ha apreciado una ligera reducción de estos timocitos (Larocca et al., 1988; Musiani et al., 1990; Franceschi et al., 1981; Fabris et al., 1984), y una disminución de la respuesta proliferativa a la IL-4 (Murphy et al., 1992), lo que indica una disfunción en los mecanismos de maduración del timo, con retraso en la maduración para formar linfocitos T.

El número total de leucocitos y de linfocitos está disminuido en los niños con síndrome de Down de todas las edades (Gocchi et al., 2007); esta reducción suele aminorarse conforme avanza la edad. En consecuencia está reducido el número de células T, sobre todo en los dos primeros años de vida, y por tanto el número de células T-CD4+ y CD8+; la proporción CD4+/CD8+ es estable a lo largo de la vida pero su valor en el síndrome de Down es menor que en la población control, lo que indica una mayor reducción del grupo de células T-CD4+ (Roat et al., 2008).

Se han realizado numerosos estudios sobre la funcionalidad de los diversos grupos de linfocitos T en personas con síndrome de Down de muy diferentes edades, como por ejemplo la respuesta proliferativa a distintos estímulos mitógenos o la citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC). Los resultados son muy dispares, quizá por la diversidad de estímulos y de situaciones analizadas. Pero en conjunto se puede afirmar que en las personas con síndrome de Down existe una reducción en la capacidad proliferativa y en la citotoxicidad de las células T, incluida la ADCC (Nair y Schwartz, 1984; Levin et al., 1975).

Varios estudios han demostrado también la disminución de linfocitos B como consecuencia de una disfunción en su expansión y su maduración (Cossarizza et al., 1990; Lockitch et al., 1987). En cuanto a su producción de inmunoglobulinas, la producción de anticuerpos IgM es normal o está disminuida en los niños con síndrome de Down, mientras que es normal o incluso está aumentada la de IgG e IgA (Anneren et al., 1992; Costa-Carvalho et al., 2006).

 

¿Senectud temprana del sistema inmune en el síndrome de Down?

Diversos autores opinan que los hallazgos anormales que observamos en la inmunohistología y función del timo en el síndrome de Down obedecen a una senectud precoz del sistema inmune. A ello se suma el hecho de que no sólo exista una involución del timo sino que también aparezca tempranamente (incluso en células fetales) un acortamiento de los telómeros en los leucocitos de sangre periférica (células T, células B, neutrófilos) (Vaziri et al., 1993), y se aprecie un incremento de apoptosis en los granulocitos y algunos subgrupos de las células T (Roat, 2007). Estos dos fenómenos aparecen durante el envejecimiento normal. Sin embargo, los análisis más recientes sobre la producción, expansión y función de los distintos grupos y subgrupos celulares implicados en la función inmune apoyan la idea de que la deficiencia inmunitaria no es consecuencia de un envejecimiento precoz sino de un problema congénito de deficiencia y disregulación inmunitaria, intrínseca al síndrome de Down (de Vries et al., 2005; Kusters, 2009; Bloemers et al., 2010).

Resumen y conclusiones

De los datos ofrecidos se puede concluir que la primera línea de defensa  contra bacterias y virus, es decir, la inmunidad innata, está claramente alterada en los niños con síndrome de Down, con alteraciones cualitativas y cuantitativas. Está disminuido el número de células NK y está reducida su función, e igualmente está reducida la fagocitosis y la quimiotaxis de los polimorfonucleares y monocitos, con lo que disminuye la capacidad de matar directamente los agentes patógenos. La segunda línea de defensa, la inmunidad adaptativa medida por células T, está también alterada en el síndrome de Down. Hay una involución temprana del timo, una maduración anómala con una producción reducida en células T DC4 y CD8, y un menor nivel de la citotoxicidad requerida para hacer frente a los agentes patógenos. También hay una reducción de los linfocitos B, y aunque los niveles de inmunoglobulinas pueden no estar disminuidos, está deprimida la citotoxicidad dependiente de anticuerpos pero mediada por las células NK: aunque los anticuerpos estén presentes, les falta el apoyo de la función de las células NK.

Podemos concluir, pues, que confluyen dos factores. Por un lado, la morfología de algunas de las vías respiratorias superiores e inferiores facilita la penetración y permanencia de agentes patógenos. Por otro, la situación de deficiencia inmunitaria reduce la capacidad de enfrentarse y vencer a estos agentes. Ambos factores, pues, contribuyen a que haya un mayor número de infecciones respiratorias, a que éstas permanezcan más tiempo, y a que puedan originar complicaciones más graves.

¿Qué medidas preventivas se pueden tomar?

Puesto que parece que la anomalía del sistema inmune en el síndrome de Down es responsable de la mayor incidencia de infecciones de las vías respiratorias, cobra extraordinario interés considerar las medidas preventivas que se habrían de adoptar en esta concreta población. Por desgracia, la literatura revisada no indica si hay agentes patógenos específicos que sean responsables principales de la mayor morbilidad respiratoria en los niños con síndrome de Down; es decir, que bacterias y virus contribuyen en mayor grado. Por tanto, no es posible establecer si sería aconsejable ofrecer una determinada profilaxis antibiótica o una vacunación específica. Ciertamente se recomiendan las habituales vacunaciones frente a determinados agentes patógenos (p. ej., neumococos, Haemophilus, virus de la gripe). Pero incluso con ciertos virus definidos como factores de riesgo de graves infecciones respiratorias, como es el caso del virus respiratorio sincitial, se discute si la inmunización pasiva, de la que ya se dispone para este virus, estaría obligada o no. Lo está en el caso de niños con cardiopatías congénitas, tengan o no síndrome de Down, pero no se ve claro si la inmunización obligada todos los niños con síndrome de Down estaría indicada en términos de beneficio/coste (Megged y Schlesinger, 2010). Parece necesario que se hagan ensayos clínicos multicéntricos y de larga duración para dilucidar la conveniencia de esta inmunización pasiva.

Bibliografía

Anneren G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serum IgG subclass pattern in children with Down syndrome. Arch. Dis. Children 67 (1992) 628-631.

Barroeta O, Nungaray L, Lopez-Osuna M, Armendares S, Salamanca F, Kretschmer RR. Defective monocyte chemotaxis in children with Down's syndrome. Pediatr. Res. 17 (1983) 292-295.

Bertrand P, Navarro H, Caussade S, Holmgren N, Sanchez J. Airway anomalies in children with Down syndrome: endoscopic findings. Pediatr. Pulmonol. 36 (2003) 137-141.

Bloemers BLP, van Bleek GM, Kimpen JLL, Bont L. Distinct abnormalities in yhe innate immune system of children with Down syndrome. J. Pediatr. 156 (2010) 804-809.

Bloemers BLP, van Furth AM, Weijennan ME, Gemke RJ, Broers CJ, van den Ende K, Kimpen JL, Strengers JL, Bont LJ. Down syndrome: a novel risk factor for respiratory syncitial virus bronchiolitis – a prospective birth-cohort study. Pediatrics 120 (2007) e1076-e1081.

Bruijn M, van der Aa LB, van Rijn RR, Bos AP, van Woensel JB. High incidence of acute lung injury in children with Down syndrome. Intensive Care Med. 33 (2007) 2179-2182.

Brumbaugh DE, Accurso FJ. Persistent silent aspiration in a child with Trisomy 21. Curr. Opin. Pediatr. 14 (2002) 231-233.

Cant A, Gibson PJ, West RJ. Bacterial tracheitis in Down's syndrome. Arch. Dis. Child. 62 (1987) 962-963.

Chaney RH, Eyman RK, Miller CR The relationship of congenital heart disease and respiratory infection mortality in patients with Down's syndrome. J. Ment Defic. Res. 29 (1985) 23-27.

Cocchi G, Mastrocola M, Capelli M, Bastelli A, Vitali F, Corvaglia L. Immunological patterns in young children with Down syndrome: is there a temporal trend? Acta Paediatr. 96 (2007) 1479-1482.

Cooney TP, Thurlbeck WM. Pulmonary hypoplasia in Down's syndrome. N. Engl. J. Med. 307 (1982) 1170-1173.

Cooney TP, Wentworth PJ, Thurlbeck WM. Diminished radial count is found only postnatally in Down's syndrome. Pediatr. Pulmonol. 5 (1988) 204-209.

Cossarizza A, Monti D, Montagnani G, Ortolani C, Masi M, Zannotti M, Franceschi C. Precocious aging of the immune system in Down syndrome: alteration of B lymphocytes, T-lymphocytes subsets, and cells with natural killer markers. Am. J. Med. Genet suppl. 7 (1990) 213-218.

Cossarizza A, Ortolani C, Forti E, Montagnani G, Paganelli R, Zannotti M, Marini M, Monti D, Franceschi C. Age-related expansion of functionally inefficient cells with markers of natural killer activity in Down's syndrome. Blood 77 (1991) 1263-1270.

Costa-Carvalho BT, Martinez RM, Dias AT, Kubo CA, Barros-Nunes P,Leiva L, Sole D, Carneiro-Sampaio MM, Naspitz CK, Sorensen RU. Antibody response to pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in Down syndrome patients. Braz. J. Med. Biol. Res. 39 (2006) 1587-1592.

de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Bros F, de Vries E. Intrinsic abnormalities of lymphocyte counts in children with Down syndrome. J. Pediatr. 147 (2005) 744-747.

Fabris N, Mocchegiani E, Amadio L, Zannotti M, Licastro E, Franceschi C. Thymic hormone deficiency in normal ageing and Down's syndrome: is there a primary failure of the thymus? Lancet 1 (1984) 983-986.

Fjaerli HO, Farstad T, Bratlid D. Hospitalisations for respiratory syncytial virus bronchiolitis in Akershus, Norway, 1993-2000: a population-based retrospective study. BMC. Pediatr. 4 (2004) 25.

Franceschi C, Licastro R, Chiricolo M, Bonetti R, Zannotti M, Fabris N, Mocchegiani E, Fantini MP, Paolucci P, Masi M. Deficiency of autologous mixed lymphocyte reactions and serum thymic factor level in Down's syndrome. J. Immunol. 126 (1981) 2161-2164.

Garrison MM, Jeffries H, Christakis DA. Risk of death for children with Down syndrome and sepsis. J. Pediatr. 147 (2005) 748-752.

Goldacre MJ, Wotton CJ, Seagroatt V, Yeates D. Cancers and immune related diseases associated with Down's syndrome: a record linkage study 2. Arch. Dis. Child. 89 (2004) 1014-1017.

Hilton JM, Fitzgerald DA, Cooper DM. Respiratory morbidity of hospitalized children with trisomy 21. J. Paediatr. Child. Health 35 (1999) 383-386.

Khan AJ, Evans HE, Glass L, Skin YH, Almonte D. Defective neutrophil chemotaxis in patients with Down syndrome. J. Pediatr. 87 (1975) 87-89.

Kusters MAA, Verstegen RHJ, Gemen EFA, de Vries E. Intrinsic defect of the immune sustem in children with Down syndrome. Clin. Exper. Immunol. 156 (2009) 189-193.

Larocca LM, Piantelli M, Valitutti S, Castellino F, Maggiano N, Musiani P. Alterations in thymocyte subpopulations in Down's syndrome (trisomy 21). Clin. Immunol. Immunopathol. 49 (1988) 175-186.

Levin S, Nir E, Mogilner BM. T system immune-deficiency in Down’s syndrome. Pediatrics 56 (1975) 123-126.

Levin S, Schlesinger M, Handzel Z, Hahn T, Altman Y, Czernobilsky B, Boss J. Thymic deficiency in Down's syndrome. Pediatrics 63 (1979) 80-87.

Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin Wj, Sheps S, Tingle AJ, Wong F, Quigley G. Age-related changes in humoral and cell-mediated immunity in Down syndrome children living at home. Pediatr. Res. 2 (1987) 536-540.

Martin TR, Nakamura M, Matute-Bello G. The role of apoptosis in acute lung injury. Crit. Care Med. 31 (2003) S184-S188.

Medrano C., Garcia-Guereta L., Grueso J., Insa B., Ballesteros F., CasaIdaliga J., Cuenca V, Escudero F, de la Calzada LG, Luis M, Luque M, Mendoza A, Prada F, del Mar RM, Suarez P, Quero C, Guilera M. Respiratory infection in congenital cardiac disease. Hospitalizations in young children in Spain during 2004 and 2005: the CIVIC Epidemiologic Study. Cardiol Young 17 (2007) 360-371.

Megged O, Schlesinger Y. Down syndrome and respiratory syncitial virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 29 (2010) 672-673.

Montagna D, Maccario R, Ugazio AG, Nespoli L, Pedroni E, Faggiano P, Burgio GR. Cell-mediated cytotoxicity in Down syndrome: impairment of allogeneic mixed lymphocyte reaction, NK and NK-like activities. Eur. J. Pediatr. 148 (1988) 53-57.

Murphy M, Friend  DS, Pike-Nobile L, Epstein LB. Tumor necrosis factor-alpha and IFN-gamma expression in human thymus. Localization and overexpression in Down trisomy (trisomy 21). J. Immunol. 149(1992) 2506-2512.

Musiani P, Valitutti S, Castellino E, Larocca LM, Maggiano N, Piantelli M. Intrathymic deficient expansion of T cell precursors in Down syndrome. Am. J. Med. Genet. Suppl. 7 (1990) 219-224.

Nair MP, Schwartz SA. Association of decreased T-cell-mediated natural cytotoxicity and interferon production in Down's syndrome. Clin. Immunol. Immunopathol. 33 (1984) 412-424.

Novo E, Garcia MI, Lavergne J. Nonspecific immunity in Down syndrome: a study of chemotaxis, phagocytosis, oxidative metabolism, and cell surface marker expression of polymorphonuclear cells. Am. J. Med. Genet 46 (1993) 384-391.

Orlicek SL, Walker MS, Kuhls TL. Severe mycoplasma pneumonia in young children with Down syndrome. Clin. Pediatr. (Phila) 31 (1992) 409-412.

Piatti G, Allegra L, Ambrosetti U, De Santi MM. Nasal ciliary function and ultrastructure in Down syndrome. Laryngoscope 111 (2001) 1227-1230.

Roat E, Prada N, Ferraresi R, Giovenzana C, Nasi M,  Troiano C, Pinti M, Nemes E, Lugli E, Biagioni O, Mariotti M, Ciacci U, Consolo U, Balli F, Cossarizza A. Mitochondrial alterations and tendency to apoptosis in peripheral blood cells from children with Down syndrome. FEBS Lett. 581 (2007) 521-525.

Roat E, Prada N, Lugli E, Nasi M,  Ferraresi R, Troiano C, Giovenzana C, Pinti M, Biagioni O, Mariotti M, Diu IA, Consolo U, Balli F, Cossarizza A. Homeostatic cytokines and expansion of regulatory T cells accompany thymic impairment in children with Down syndrome. Rejuvenation Res 11 (2008) 573-583.

Schloo BL, Vawter GF, Reid LM. Down syndrome: patterns of disturbed lung growth. Hum. Pathol. 22 (1991) 919-923.

Scholl T, Stein Z, Hansen H. Leukemia and other cancers, anomalies and infections as causes of death in Down's syndrome in the United States during 1976. Dev. Med. Child. Neurol. 24 (1982) 817-829.

Selikowitz M. Health problems and health checks in school-aged children with Down syndrome. J. Paediatr. Child. Health 28 (1992) 383-386.

Shott SR. Down syndrome: common otolaryngologic manifestations. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 142 (2006) 131-140.

Thase ME. Longevity and mortality in Down's syndrome. J. Ment. Defic. Res. 26 (1982) 177-192.

Turner S, Sloper P, Cunningham C, Knussen C. Health problems in children with Down's syndrome. Child Care Health Dev. 16 (1990) 83-97.

Vaziri H, Schachter F, Uchida I, Wei L, Zhu X, Effros R, Cohen D, Harley CB. Loss of telomeric DNA during aging of normal and trisomy 21 human lymphocytes. Am. J. Hum. Genet. 52 (1993) 661-667.

Weijennan ME, van Furth AM, Vonk NA, van Wouwe JP, Broers CJ, Gemke RJ. Prevalence, neonatal characteristics, and first-year mortality of Down syndrome: a national study. J Pediatr 152(2008) 15-19.

Weir K, McMahon S, Barry L, Ware R, Masters IB, Chang AB. Oropharyngeal aspiration and pneumonia in children. Pediatr. Pulmonol. 42 (2007) 1024-1031.

Winters JL, O'Connor WN, Broughton RA, Noonan JA. Bordetella bronchiseptica pneumonia in a patient with Down syndrome: a case report and review. Pediatrics 89 (1992) 1262-1265.

Yang Q, Rasmussen SA, Friedman JM. Mortality associated with Down's syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based study. Lancet 359 (2002) 1019-1025.

Yasui K, Shinozaki K, Nakazawa T, Agematsu K, Komiyama A. Presenility of granulocytes in Down syndrome individuals. Am. J. Med.Genet. 84 (1999) 406-412.