Artículo Noviembre 2009
¿Mejorará la memoria en las personas síndrome de Down mediante la administración de la norepinefrina (noradrenalina)?
El presente artículo es un resumen adaptado para Canal Down21, del original
Restoration of norepinephrine-modulated contextual memory in a mouse model of Down syndrome, elaborado por A. Salehi, M. Faizi, D. Colas, J. Valletta, J. Laguna, R. Takimoto-Kimura, A. Kleschevnikov, S.L. Wagner, P. Aisen, M. Shamloo, W.C. Mobley, y publicado en ScienceTranslationalMedicine, 18 Noviembre 2009, vol. 1, Número 7.
Entre las diversas causas que contribuyen a que las personas con síndrome de Down tengan dificultades en su aprendizaje se encuentran los problemas que aparecen en algunas de las diversas formas de memoria. Muchas de estas formas dependen del desarrollo que haya alcanzado el hipocampo, una estructura del cerebro situada en el lóbulo temporal medio, que de forma constante se encuentra menos desarrollada en las personas con síndrome de Down que en el resto de la población. El hipocampo es esencial para registrar, procesar, almacenar y evocar sucesos y datos relacionados con el tiempo y el espacio. En consecuencia, los niños con síndrome de Down muestran dificultades para realizar tareas que requieren tener en cuenta la memoria del contexto y de la situación (memoria contextual), que depende del hipocampo. En cambio, realizan mejor las tareas en las que la memoria es activada o guarda relación con determinados estímulos sensoriales, ya que esta memoria depende mayormente de la amígdala cerebral.
La discriminación contextual es modulada por el hipocampo: la información espacial es integrada junto con otros rasgos destacados del ambiente y con los estímulos sensoriales. En esta modulación intervienen diversos sistemas neurales generados en otros núcleos del cerebro que conectan con el hipocampo. Uno de ellos es el sistema noradrenérgico que se origina en las neuronas noradrenérgicas de un núcleo situado en el bulbo raquídeo que se llama locus coeruleus (LC). Estas neuronas emiten sus cilindroejes que se proyectan hasta el hipocampo en donde los terminales axónicos conectan con neuronas hipocámpicas a través de sinapsis noradrenérgicas. Por consiguiente, el neurotransmisor responsable de la activación en la sinapsis es la noradrenalina o norepinefrina que, al ser liberada en el terminal de la sinapsis, estimula receptores situados en las neuronas del hipocampo, receptores que son de naturaleza adrenérgica beta1. Al parecer, este sistema noradrenérgico juega un papel importante para mantener el aprendizaje y la discriminación contextual.
Dado que este tipo de aprendizaje se encuentra alterado en el síndrome de Down, los autores del trabajo han procedido a realizar el siguiente estudio en un modelo de ratón del síndrome de Down, el ratón Ts65Dn. He aquí sus principales resultados:
- Comprueban que en el ratón Ts65Dn existen también fallos en la memoria contextual, medida mediante un test en el que cuantifican conductas de miedo condicionado en respuesta a estímulos sensoriales o a estímulos asociados a un determinado contexto o situación.
- Comprueban que, a partir de los 6 meses pero no antes, existen cambios degenerativos en las neuronas noradrenérgicas del LC del ratón, cambios que persisten a los 18 meses. No hay degeneración neuronal en los ratones de 3 meses.
- Comprueban que a los 6 meses hay cambios degenerativos en los terminales noradrenérgicos situados en el hipocampo del ratón, los cuales provienen de las neuronas noradrenérgicas situadas en el LC.
- Observan que, en conjunto y conforme avanza la edad del ratón Ts65Dn, disminuye la cantidad de noradrenalina (norepinefrina) presente en el hipocampo.
- Al mismo tiempo, observan un aumento creciente en el número de receptores adrenérgicos beta1 en el hipocampo (es decir, disminuyen los terminales en las sinapsis, pero aumentan los receptores sobre los que la noradrenalina (norepinefrina) tiene que actuar).
Hasta aquí, el estudio demuestra que los ratones Ts65Dn tienen alterada la memoria contextual (relacionada con el hipocampo), y tienen disminuida la inervación noradrenérgica que, desde el LC, proyecta al hipocampo y funciona a base de liberar noradrenalina (norepinefrina) en las sinapsis. A la vista de estos resultados, los autores se plantean:
- Si es posible restaurar la cantidad de noradrenalina (norepinefrina) que se ha ido perdiendo con la edad, para que vuelva a ser liberada normalmente en el hipocampo.
- Si al restaurar la transmisión noradrenérgica, mejora igualmente la memoria contextual del ratón.
Un modo de restaurar la noradrenalina sería administrarla directamente. Pero eso no se puede hacer porque la noradrenalina (norepinefrina) no puede pasar de la sangre al cerebro y, además, es destruida rápidamente en el organismo. Por ello los investigadores administraron una sustancia que es precursora de la noradrenalina y es capaz de llegar al cerebro y convertirse allí en la noradrenalina; esa sustancia se llama dihidroxifenilserina (DOPS). Y comprobaron lo siguiente:
- La administración de DOPS a los ratones Ts65Dn de 6 meses de edad incrementó significativamente la concentración de noradrenalina (norepinefrina) en el hipocampo.
- La DOPS mejoró rápidamente y significativamente la memoria contextual.
- Además, y puesto que la noradrenalina (norepinefrina) actúa activando los receptores adrenérgicos beta1, inyectaron también un fármaco que activa directamente estos receptores: el xamoterol. Este fármaco consiguió mejorar también la memoria contextual.
¿QUÉ PODEMOS DEDUCIR DE ESTOS ESTUDIOS?
Los resultados de esta investigación han sido difundidos masivamente por los medios de comunicación y han suscitado no pocas expectativas, por que su autor principal, según consta en las notas de prensa distribuidas, informó que la norepinefrina a) mejoró la capacidad mental de los ratones de forma inmediata aunque breve, y b) si se interviene con suficiente anticipación se podrá ayudar a los niños con síndrome de Down a recoger y modular la información.
Es preciso atemperar el excesivo optimismo suscitado por esta nota de prensa. Lo más significativo del trabajo fue el descubrimiento de que, pese a la degeneración progresiva del locus coeruleus y de su inervación noradrenérgica a partir de los 6 meses de edad del ratón, el hipocampo contenía abundantes receptores noradrenérgicos que permanecían sensibles a la norepinefrina y a otros fármacos activadores de esos receptores.
Ahora bien, la población estudiada en los ratones tenía ya 6 meses de edad, que en el ratón cuya vida es de unos 24 meses significa una edad claramente adulta. Hasta entonces no se observó ninguna degeneración de neuronas noradrenérgicas en el LC, lo cual quiere decir que en las etapas que corresponden a la infancia y primeros años de un niño con síndrome de Down no hay reducción de la actividad noradrenérgica: con otras palabras, los problemas de memoria y aprendizaje que marcan la actividad cognitiva del niño no se deben a una reducción en la actividad noradrenérgica, por lo que es inútil e improcedente dar DOPS o xamoterol a esas edades.
Es posible que esa degeneración vaya apareciendo en etapas más adultas, y sería el momento de aplicar esas sustancias, si se confirma el inicio de la degeneración en las personas con síndrome de Down. Pero antes habría que demostrar que hay un déficit de noradrenalina (norepinefrina) en el sistema nervioso central.
El tipo de memoria estudiado en este trabajo puede no guardar relación con los problemas de memoria que observamos en la especie humana. En el síndrome de Down son varias las formas de memoria alteradas, no sólo la contextual, por lo que no se debe hacer una generalización a partir de los datos aquí consignados.
La acción de la DOPS fue breve y exigió la administración conjunta de un fármaco complementario (la carbidopa) que facilita la presencia de la DOPS en el cerebro en donde se convierte en noradrenalina (norepinefrina). Es algo parecido al modo de tratar la enfermedad de Parkinson, en donde se administra levodopa junto con la carbidopa, con el fin de que la levodopa se convierta en el cerebro en dopamina. Ahora bien, el aumento, el aumento de norepinefrina no se limita al hipocampo en donde trata de sustituir a la que se ha ido perdiendo por la degeneración de las neuronas, sino a todas las estructuras del cerebro, y ese aumento puede ocasionar problemas de otro tipo a largo plazo que habría que delimitar. Ya se vio en el caso de la levodopa que, aunque mejora ostensiblemente en una primera fase la sintomatología de la enfermedad de Parkinson, ocasiona problemas a la larga que pueden ser muy serios.
La DOPS es un fármaco que ya se está utilizando en la clínica humana para tratar la hipotensión ortostática. Se han descrito numerosos efectos secundarios.
