Proteína β-amiloide en un modelo de síndrome de Down

Artículo Junio 2010

La reducción de los niveles de la proteína β-amiloide mejora el aprendizaje y la memoria en el ratón Ts65Dn, un modelo de síndrome de Down 

Trabajo original: Lowering β-amyloid levels rescues learning and memory in a Down syndrome mouse model.
Autores: W.J. Netzer, C. Powell, Y. Nong, J. Blundell, L. Wong, K. Duff, M. Flajolet. P. Greengard.
Revista: PLoS ONE 5(6): e10943. doi:10.1371/journal.pone.0010943.

Como es bien sabido, en el cromosoma 21 se encuentra el gen APP, responsable de la producción de la proteína APP (proteína pre-amiloide). Cuando esta proteína es manipulada en el organismo humano irregularmente, se forman diversas y alteradas formas de la llamada proteína β-amiloide, consideradas como factores contribuyentes de la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

Para que la proteína APP origine proteína β-amiloide, tienen que actuar unas enzimas: la β-secretasa y la γ-secretasa. Como consecuencia de la acción de estas enzimas, la APP es troceada en diversos compuestos, entre ellos la proteína β-amiloide. Esta proteína consta de diversas formas de distinta longitud. Recientemente se ha demostrado que formas muy cortas y muy solubles (oligómeros) tienen la capacidad de perturbar la transmisión nerviosa en las sinapsis interneuronales, y eso puede contribuir a que aparezcan los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer: pérdidas de la capacidad para reconocer y recordar.

En el síndrome de Down, al haber 3 cromosomas 21 hay exceso del gen APP (sobredosis génica), y eso hace que haya una superproducción de la proteína APP. Esta sobreproducción se manifiesta en forma de aumento de concentración de dicha proteína en la sangre y en el cerebro. Se considera que este aumento es responsable de la mayor incidencia de enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down. La sobreproducción de APP va seguida de sobreproducción de las proteínas que se forman a partir de ella, es decir, las diversas formas de proteína β-amiloide; entre ellas, las llamadas Aβ40 y Aβ42, así como esas proteínas pequeñas y solubles (oligómeros) capaces de alterar la transmisión en las sinapsis interneuronales. Si esto es así, cabe pensar que el exceso de oligómeros en las personas con síndrome de Down contribuye a perturbar las funciones cognitivas de dichas personas. Y por tanto, si se consiguiera reducir o suprimir la formación de esos oligómeros, disminuiría la perturbación cognitiva que forma parte de la discapacidad intelectual propia del síndrome de Down.

¿Es posible reducir la formación de los oligómeros? Sí, mediante la aplicación de algún producto que inhiba la activación de una de las enzimas encargadas de transformar la APP, por ejemplo la γ-secretasa. Existe un compuesto capaz de hacerlo: (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl-L-alanyl]-S-phenylglycine t-ButylEster), conocido como DAPT.

El trabajo que aquí se presenta consiste en lo siguiente: administrar el producto DAPT a ratones trisómicos Ts65Dn, un modelo muy utilizado de síndrome de Down, y comprobar si:

1. Es capaz de reducir la producción de proteína β-amiloide en los cerebros de estos ratones
2. Es capaz, al mismo tiempo, de restaurar alguna forma de memoria que se sabe que está alterada en este modelo de ratón.

Para ello utilizaron ratones trisómicos Ts65Dn, hembras relativamente jóvenes (4 meses), a las que administraron DAPT por vía subcutánea, dos veces al día durante dos semanas. Después analizaron los niveles de distintos péptidos derivados de la APP en el cerebro de parte de los animales tratados, y analizaron la memoria mediante el test del laberinto acuático de Morris. Junto a los ratones Ts65Dn, utilizaron otros ratones no trisómicos de la misma camada que fueron sometidos a las mismas pruebas y sirvieron como grupo control. Además, en ambos grupos (trisómicos y no trisómicos) la mitad de los animales recibió el tratamiento con DAPT y la otra mitad recibió placebo.

Los resultados fueron los siguientes:

1. Los ratones trisómicos tratados con placebo tenían niveles de APP muy superiores a los del grupo control. Igualmente, los niveles de Aβ40 y Aβ42 eran superiores en los ratones trisómicos que en los controles. El producto DAPT consiguió reducir la concentración de Aβ40 y Aβ42 en ambos grupos. Es decir, la inhibición de la γ-secretasa funcionó como era de esperar, disminuyendo la cantidad de productos originados del APP.
2. Los ratones trisómicos tratados con placebo mostraron claras deficiencias de memoria en el test de Morris, en comparación con el grupo control. Pero los trisómicos tratados con DAPT mostraron una capacidad de memoria similar a las de los animales controles; es decir, el DAPT consiguió restaurar o recuperar el problema de memoria.

Puede afirmarse que la inhibición de la formación de Aβ40 y Aβ42 se acompañó de un restablecimiento de la capacidad de aprendizaje. Por lo que se podría concluir que:

1. La acumulación de productos derivados de la APP contribuyen al deterioro cognitivo; en consecuencia,
2. Terapias dirigidas a reducir los productos derivados de la APP podrían mejorar la capacidad cognitiva.
3. Cabría pensar que parte de las dificultades cognitivas en el adolescente y adulto con síndrome de Down se debe a la presencia de dichos productos, ya que la APP está elevada. Y ésta sería la población que podría beneficiarse de la administración de productos capaces de reducir la formación de los derivados amiloides (Aβ40 y Aβ42, y quizá otros oligómeros).