Artículo Agosto 2010
Han aparecido recientemente dos trabajos que demuestran la eficacia de dos fármacos, la fluoxetina y la memantina, en la memoria y otros rasgos fenotípicos de ratones Ts65Dn que son modelo de síndrome de Down. La fluoxetina en los primeros días de vida. La memantina en etapas ya avanzadas de la vida de estos animales.
1. Terapia farmacológica aplicada tempranamente a ratones Ts65Dn (un modelo de síndrome de Down) restaura la neurogénesis y la función cognitiva
Trabajo original: Early pharmacotherapy restores neurogenesis and cognitive performance in the Ts65Dn mouse model for Down syndrome.
Autores: P. Bianchi, E. Ciani, S. Guidi, S. Trazzi, D. Felice, G. Grossi, M. Fernandez, A. Giuliani, L. Calzà, R. Bartesaghi.
Revista: Journal of Neuroscience, June 30, 2010 – 30(26): 8769-8779.
Es bien conocido que, tras el nacimiento, se siguen formando neuronas en dos sitios del cerebro: el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular que existe en el ventrículo lateral. El fenómeno se llama neurogénesis. Estas neuronas maduran y se incorporan a los sitios del cerebro que les corresponde por su naturaleza. Muchas de ellas son células granulares. Este hecho ha sido confirmado en múltiples especies animales, incluida la especie humana y el ratón. Se ha comprobado que en el ratón trisómico Ts65Dn, modelo animal de síndrome de Down, existe también neurogénesis aunque en menor grado que en los ratones normales (euploides), lo que puede explicar que el número total de neuronas en el ratón trisómico, especialmente las granulares, sea inferior que en el ratón normal. Este hecho ocurre igualmente en el cerebro de las personas con síndrome de Down frente al del resto de la población.
Se sabe desde hace unos años que ciertos fármacos antidepresivos, como es el caso de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (5-HT) y concretamente la fluoxetina (prozac), incrementan la neurogénesis en el giro dentado y la zona subventricular; y eso ha sido también comprobado en el ratón trisómico Ts65Dn. Pero hasta ahora no se había explorado la posibilidad de mejorar farmacológicamente los defectos de la neurogénesis durante un período crítico en el desarrollo del cerebro. Por eso, los autores de este trabajo investigaron la acción de la fluoxetina administrada muy tempranamente a ratones Ts65Dn recién nacidos, con el fin de analizar sus efectos no sólo sobre la neurogénesis sino sobre la capacidad de memoria de los ratones dependiente del hipocampo.
Para ello formaron cuatro grupo de ratones, dos con trisomía (Ts65Dn) y dos normales. Recibieron fluoxetina un grupo de Ts65Dn y otro grupo normal, y solución salina (producto inactivo) a los otros dos grupos (uno Ts65Dn y otro normal). La fluoxetina fue administrada inmediatamente después del nacimiento durante 13 días, a la dosis de 5 mg/kg durante los días postnatales P3 a P7 y de 10 mg/kg durante los días P8 a P15. Los otros dos grupos recibieron la solución salina en los mismos días. En el día P15 algunos de los animales recibieron la sustancia BrdU que permitiría después analizar la neurogénesis, es decir, el grado de proliferación de nuevas neuronas (analizada el día P15) y el grado de su supervivencia (analizada el día P45). Estos últimos ratones, antes de ser sacrificados para el análisis de la neurogénesis, fueron previamente sometidos a pruebas para analizar su capacidad de memoria (prueba de miedo contextual). Además, se analizó la concentración de serotonina en el hipocampo, la concentración de receptores de serotonina (tipo 5-HT1A y 5-HT2A), y la concentración de los factores neurotróficos BDNF y NGF.
Los resultados obtenidos han sido importantes. En primer lugar, confirmaron que la neurogénesis de los ratones Ts65Dn en el día P15 está disminuida con respecto a la de los animales control, tanto en el giro dentado como en la zona subventricular. Terminado el tratamiento temprano con fluoxetina durante 13 días (P3-P15), la proliferación neuronal en los ratones trisómicos se normalizó (se hizo similar a la de los ratones control). Estos efectos positivos sobre la proliferación neuronal se consolidaron y mantuvieron durante al menos un mes; además influyeron positivamente sobre la fase en que las nuevas células se convertían definitivamente (diferenciación) en neuronas adultas la diferenciación. En resumen, la fluoxetina aumentó la proliferación o división celular, su grado de supervivencia, y su adquisición del tipo neuronal. Además, el tipo neuronal más beneficiado por la fluoxetina fue el granular, que es que normalmente está más reducido en el síndrome de Down y en el ratón trisómico que le sirve de modelo.
La fluoxetina no modificó la concentración de serotonina en el hipocampo de los ratones trisómicos, cuya concentración era similar a la de los no trisómicos. En los ratones trisómicos, la concentración de receptores 5-HT1A estaba disminuida con respecto a los animales control. Se piensa que estos receptores son esenciales para recibir la señal que, a través de ella, ha de favorecer la neurogénesis en el hipocampo; por tanto, la menor concentración de esos receptores en el hipocampo de los ratones trisómicos podría ser una de las causas de que hubiera menor neurogénesis. Pues bien, la fluoxetina incrementó la concentración de los receptores 5-HT1A en los ratones trisómicos, en consonancia con el incremento ya explicado de la neurogénesis.
El BDNF es un factor de crecimiento, es decir, una sustancia que favorece la neurogénesis favoreciendo la supervivencia de las células y su diferenciación en neuronas. Su presencia en los ratones trisómicos era inferior a la de los ratones normales. La fluoxetina recuperó también la concentración de BNDF en los ratones trisómicos.
Por último, la fluoxetina mejoró la función cognitiva o de memoria de los ratones trisómicos, medida en el test del condicionamiento contextual al miedo, de forma que la respuesta fue similar a la de los ratones control.
2. La memantina normaliza varios rasgos fenotípicos en el ratón Ts65Dn, modelo animal de síndrome de Down
Trabajo original: Memantine normalizes several phenotypic features in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome
Autores: N. Rueda, M. Llorens-Martín, J. Flórez, E. Valdizán, P. Banerjee, J.L. Trejo, C. Martínez-Cué
Revista: Journal of Alzheimer’s Disease 21 (2010) 277-290
La memantina es un fármaco que se está utilizando con cierta eficacia en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer. Una de las características de esta enfermedad es la acumulación y depósito de la proteína β-amiloide en el cerebro, proteína que se forma a partir de la proteína precursora de β-amiloide (AβPP). Y esta proteína se forma bajo la influencia de su correspondiente gen, el gen AβPP, que está localizado en el cromosoma 21. Por tanto, en la trisomía 21 hay una sobreexpresión de este gen y de la proteína resultante: éste es uno de los factores que parecen influir en el hecho de que el síndrome de Down esté asociado a la enfermedad de Alzheimer.
En el ratón trisómico Ts65Dn hay también tres copias del gen AβPP, y ésta puede ser la causa de que, con la edad, estos ratones tengan mayores concentraciones de AβPP en su cerebro que los ratones normales. El AβPP produce en los animales de experimentación un deterioro de sus capacidades cognitivas. Se ha demostrado en ratones transgénicos modelos de enfermedad de Alzheimer, que poseen incremento de AβPP y que esta hiperpresencia puede ser reducida por la memantina. La memantina es una sustancia que actúa sobre uno de los receptores glutamato que hay en las neuronas y reduce su actividad, que puede estar aumentada en la enfermedad de Alzheimer. Se ha comprobado que la memantina mejora la función cognitiva en modelos genéticos de enfermedad de Alzheimer y reduce la secreción de AβPP. En ratones trisómicos Ts65Dn se ha demostrado que la memantina mejora la memoria en el test de miedo condicionado por el contexto.
En este estudio se analizó la acción de la memantina en ratones Ts65Dn de edad ya avanzada. La administración de memantina se inició a los 9 meses de edad, y se mantuvo inicialmente durante 3 semanas y posteriormente durante otras 5-6 semanas, a razón de una dosis diaria de 30 mg/kg por vía oral, lo que en los ratones produce una concentración en plasma de 1 μM, próxima a la concentración que se consigue en los seres humanos.
La memantina así administrada a los ratones TS65Dn produjo los siguientes efectos:
- Mejoró significativamente el aprendizaje visoespacial en el test del laberinto acuático de Morris.
- Redujo las concentraciones cerebrales de AβPP.
- Redujo la concentración de moléculas transportadoras de glutamato.
- Incrementó muy escasamente el número de neuronas granulares en el hipocampo.
En conjunto los resultados demuestran que la memantina, administrada a edades ya avanzadas, ejerce efectos beneficiosos en los ratones trisómicos modelo de síndrome de Down y puede tener propiedades neuroprotectoras a estas edades.
COMENTARIO
Los dos artículos ofrecen resultados beneficiosos de sendos fármacos en los ratones modelo de síndrome de Down. Fármacos que, por otra parte, se utilizan ya en la clínica humana. El uno, la fluoxetina, ampliamente utilizado en la clínica de la depresión, muestra acciones muy claramente favorecedoras de la neurogénesis en etapas muy tempranas tras el nacimiento. Teniendo en cuenta los fallos de neurogénesis que se aprecian normalmente en estos ratones, y muy probablemente en el síndrome de Down, parece plenamente justificado profundizar en este camino hasta poder afirmar si el fármaco tiene o no utilidad como tratamiento en los niños con síndrome de Down. No se nos escapa el problema que representa utilizar un producto de estas características en bebés, y que será preciso asegurarse muy bien de que no produzca otros efectos deletéreos a corto o largo plazo. El segundo, la memantina, ya se utiliza de forma extensa en la clínica de la enfermedad de Alzheimer. Teniendo en cuenta la tendencia de las personas con síndrome de Down a desarrollar enfermedad de Alzheimer, parece justificada la utilización de la memantina en personas mayores con síndrome de Down. Su toxicidad es muy baja.
