Artículo nº 8: Junio 2011.
1 Los anticolinesterásicos en el síndrome de Down: nuevos estudios
Actividad del donepezilo en las funciones de mujeres adultas con síndrome de Down
Trabajo original: Donepezil significantly improves abilities in daily lives of female Down syndrome patients with severe cognitive impairment: A 24-week randomized, double-blind, placebo controlled trial
Autores: Tatsuro Kondoh, Atsushi Kanno, Hiroshi Itoh, Mikiro Nakashima et al.
Revista: The International Journal of Psychiatry in Medicine: Biopsychosocial Aspects of Patient Care, 41(1): 71-89, 2011.
Varios estudios en los que se probado la posible eficacia del donepezilo para mejorar diversas funciones psico-cognitivas en personas con síndrome de Down de distintas edades, han dado resultados ambiguos y contradictorios: ligeras mejorías o ningún cambio significativo, y aparición de reacciones adversas. En el último trabajo publicado en 2010, en el que se trató a 64 personas con SD de edades comprendidas entre 10 y 17 años con dosis variables de donepezilo (2,5 a 10 mg/día) durante 10 semanas, en un estudio randomizado, doble ciego controlado por placebo, no se apreciaron cambios diferentes de los conseguidos por placebo. Pero los propios autores se preguntan si el tiempo de administración fue demasiado corto, si los posibles beneficios del donepezilo se vieron enmascarados por la fuerte respuesta en el grupo placebo y, en definitiva, si es posible que el donepezilo pueda ser beneficioso en otras circunstancias (Kishnani et al., Am J Med Genet, Part A, 152A: 3028-3035, 2010).
El trabajo que ahora resumimos fue realizado en 21 mujeres con síndrome de Down, con edades entre 32 y 58 años. El estudio se realizó en forma randomizada, doble-ciego y controlada con placebo. A 11 mujeres (36 a 58 años) se les administró donepezilo durante 24 semanas y a 10 (32 a 55 años) se les administró placebo. Los autores afirman, basándose en un estudio suyo anterior, que las concentraciones plasmáticas alcanzadas con donepezilo en personas con síndrome de Down son ligeramente superiores a las alcanzadas por el resto de la población, y que por ello basta con administrar una dosis de 3 mg/día, con lo que se evitan efectos secundarios, mejoran la tolerabilidad y el cumplimiento terapéutico y permite administrar el fármaco durante tiempos más prolongados.
La eficacia del donepezilo fue evaluada mediante la aplicación de una edición abreviada de las escalas International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). Las escalas fueron desarrolladas por dos de los autores en 2007, con el fin de evaluar cambios cronológicos en las funciones psicológicas y motoras de personas con minusvalías o ancianas. Consisten en 63 ítems con los que se obtiene la evaluación de las funciones mentales globales (18 ítems), funciones mentales específicas (20 ítems), funciones de la vocalización y el habla (6 ítems), funciones del aparato digestivo (7 ítems), funciones del aparato urinario (3 ítems) y funciones motoras (9 ítems). Cada ítem fue evaluado desde dos puntos de vista: el grado de necesidad de apoyo en ese momento (5 grados, máximo 5), y la impresión sobre el cambio en el grado de calidad de vida (5 grados, máximo 5). Esta edición abreviada ha sido validada previamente.
En el momento de inicio del ensayo, los dos grupos –donepezilo y placebo– mostraron valores semejantes en todas las escalas. Al cabo de las 24 semanas, en todas las personas que recibieron donepezilo se apreció una mejoría de grado variable en las funciones mentales globales, las funciones específicas, y las funciones de vocalización y habla. En cambio no se apreció mejoría o hubo empeoramiento en las que recibieron placebo. Las diferencias globales entre uno y otro grupo en todas las subescalas fueron significativas. No hubo diferencias entre ambos grupos en las escalas referentes a las funciones digestivas y urinarias. La mayoría de los cuidadores de las personas con SD tuvieron la impresión de que el funcionamiento en su conjunto claramente mostró mejoría entre las semanas 4 y 16, y ésta persistió hasta el final del estudio.
En cuanto a las reacciones adversas, sólo hubo un accidente temporal de heces más líquidas en dos mujeres del grupo donepezilo y en una del grupo placebo.
La concentración media de donepezilo alcanzada en sangre (valle) fue de 19,2 ng/ml (intervalo entre 9,9 y 30,5 ng/ml).
COMENTARIO
Este estudio tiene sus limitaciones pero muestra algunos aspectos particulares que conviene tener en cuenta antes de descartar su validez. El número de personas tratadas con donepezilo es muy limitado y el grado de mejoría de las distintas funciones examinadas es muy variable. Pero la realidad es que la puntuación mejoró en las 11 que recibieron donepezilo y no lo hizo o empeoró en las 10 que recibieron placebo. Por otra parte, claramente admiten que ha de pasar un tiempo sustancial hasta que se advierte la mejoría. Si se compara con la longitud de tiempo de estudios previos, este trabajo ofrece un tiempo de administración mayor.
El trabajo destaca los buenos efectos observados en la dimensión de la comunicación y el lenguaje, que aparecieron alrededor de los 3 meses de tratamiento.
Es de notar también la dosis recomendada, más bien baja, basada en el hallazgo de que las personas con síndrome de Down alcanzan niveles plasmáticos superiores a los del resto de la población. Quizá ese factor contribuya a que el fármaco pueda administrarse durante más tiempo ya que produce menos efectos secundarios. En este trabajo, la mayoría recibió 3 mg/día y sólo en algún caso hubo de aumentarse a 5 mg/día, en función de los niveles plasmáticos alcanzados.
El trabajo no señala si alguna de las personas con síndrome de Down tenía enfermedad de Alzheimer.
2 Seguridad y eficacia de la rivastigmina en adolescentes con síndrome de Down
Trabajo original: Safety and efficacy of rivastigmine in adolescents with Down syndrome: Long-term follow-up
Autores: James H. Heller, Gail A. Spiridigliozzi, Blythe G. Crissman, Jane A. McKillop, Haru Yamamoto, Priya S. Kishnani.
Revista: Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 20(6): 517-520, 2010.
Al igual que el donepezilo, la rivastigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que se emplea en el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer, y que se ha ensayado también como agente coadyuvante en personas con síndrome de Down de diversas edades. El grupo autor del presente trabajo que ahora comentamos había publicado ya en 2006 los resultados de un primer ensayo, abierto, en el que mostraba efectos positivos de la rivastigmina administrada durante 20 semanas en un grupo pequeño de adolescentes con Síndrome de Down, con mejorías en la cognición y el habla y, en general, aceptable tolerancia.
Al terminar el estudio, la mitad de los padres decidieron seguir por su cuenta administrando la rivastigmina a sus hijos (5), y lo hicieron durante 33 meses, mientras la otra mitad la suspendió (5). A la vista de ello, los investigadores decidieron comparar el funcionamiento de ambos grupos para valorar la utilidad de la rivastigmina administrada a largo plazo, sometiéndolos a las mismas pruebas, 38 meses como media después de haberlas aplicado al final del primer estudio. La media de edad en ambos grupos era alrededor de 15 años.
Se valoraron la conducta adaptativa, el lenguaje, la atención y la memoria; se controló el estado de salud y se comprobó la posible aparición de reacciones adversas. De los 5 adolescentes que siguieron tomando rivastigmina, 2 la recibieron a la dosis de 6 mg diarios divididos en dos tomas, 1 la recibió a la dosis de 4,5 mg diarios divididos en dos tomas, 1 la recibió a la dosis de 3 mg diarios divididos en dos tomas, y 1 la recibió a la dosis de 1,5 mg diarios en toma única.
De las 5 familias, 3 no informaron acerca de las reacciones adversas. De las otras 2, una adolescente que tomaba 6 mg/día mostró un aumento de dolores menstruales que cedieron con medicación anticonceptiva y, temporalmente, mayor necesidad de micción. El otro adolescente que tomaba 4,5 mg/día mostró un aumento temporal en la conducta desafiante; coincidiendo con la toma de atomoxetina, mostró mayor necesidad de micción y dificultad para estar alerta por la mañana. En ningún caso hubo cambios electrocardiográficos y en la función hepática.
En cuanto a los resultados sobre los diversos funcionamientos cognitivos, el análisis en conjunto del grupo sometido a medicación a largo plazo, y a pesar de que había mostrado ciertos avances en el primer estudio mencionado, no mostró persistencia en ese progreso. Lo que podría indicar que la rivastigmina administrada a largo plazo no produce un beneficio adicional.
Sin embargo hay que destacar que 2 de las 5 personas sometidas a tratamiento a largo plazo con rivastigmina mostraron avances muy significativos en la conducta adaptativa. Y eso plantea la posibilidad de que la respuesta de las personas con síndrome de Down a la terapéutica anticolinesterásica sea altamente individual, debido a factores genéticos o epigenéticos no identificables. Al fin y al cabo, esto mismo sucede en las personas con enfermedad de Alzheimer que reciben este tratamiento.
Hay otro elemento a considerar: la línea de base desde la que se parte en la evaluación de las diversas funciones cognitivas. Es posible que, en un individuo, la línea de base sea baja y la acción colinérgica sea suficiente para conseguir un cierto aumento en la función que constituya una mejoría significativa en su vida. En cambio, una acción colinérgica de la misma intensidad en otro individuo con una línea de base más alta no produzca una mejoría claramente visible en su funcionamiento.
COMENTARIO
Los resultados de este estudio muestran la dificultad en demostrar de manera clara y terminante la utilidad de la rivastigmina en los adolescentes con síndrome de Down. Pero se mantiene viva la hipótesis de que pueda ser eficaz a la hora de mejorar algunos aspectos del comportamiento, al menos en algunos individuos. Por otra parte, la tolerabilidad del producto en administración a largo plazo es aceptable.
