Artículo nº 9: Febrero 2012.
El valor de la memantina para adultos mayores de 40 años con síndrome de Down: un ensayo clínico randomizado, doble-ciego y controlado por placebo
Trabajo original: Memantine for dementia in adults older tah 40 years with Down’s syndrome (MEADOWS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Autores: Marisa Hanney, Vee Prasher, Nicola Williams, Emma L. Jones, Dag Aarsland, Anne Corbett, Dale Lawrence, Ly-Mee Yu, Stephen Tyrer, Paul T. Francis, Tony Johnson, Roger Bullock, Clive Ballard y el grupo Meadows
Revista: The Lancet, 10 de enero de 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61676-0
Introducción
Se calcula que en el mundo hay 5,8 millones de personas con síndrome de Down. Casi el 40% a partir de los 60 años presenta un diagnóstico de demencia, si bien el diagnóstico no siempre es seguro debido a la ausencia de abordajes válidos de evaluación para personas con discapacidad intelectual. En el síndrome de Down, la demencia es un reto clínico clave, sobre todo porque ahora las personas con síndrome de Down viven durante más tiempo que antes, con una alta proporción de individuos que viven por encima de los 60 años. En Inglaterra, a pesar de la introducción del diagnóstico prenatal en 1990, se prevé que la incidencia de síndrome de Down descenderá sólo en 1% en los próximos 18 años. Por tanto, la demencia en el síndrome de Down seguirá siendo un tema de creciente importancia clínica.
Los principales rasgos patológicos del síndrome de Down y el aumento de riesgo de demencia están provocados por la trisomía del cromosoma 21 y los alelos asociados de riesgo que son específicos de la enfermedad de Alzheimer. El genotipo provoca un marcado aumento de la producción y deposición del amiloide β, y cierto incremento en la hiperfosforilación de la proteína tau y desarrollo de ovillos neurofibrilares. Aunque hay, por tanto, razones para pensar en la eficacia de tratamientos farmacológicos de la enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down, existen diferencias clave en los rasgos patológicos que no se deben subestimar. Por ejmplo, las personas con síndrome de Down sufren una sobreproducción de amiloide β que dura toda la vida, a lo que se debe sumar la disregulación de muchos genes aunque en su mayoría no guardan relación directa con la enfermedad de Alzheimer.
Estas diferencias clave en los rasgos neuropatológicos del síndrome de Down y de la EA pueden afectar a las respuestas a las terapias farmacológicas. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa están aprobados en el Reino Unido para utilizarlos en el tratamiento de la demencia en las personas con síndrome de Down. Pero es escasa la evidencia sobre su eficacia, basada en estudios con muy pocos casos. Los informes Cochrane señalan la dificultad para hacer un correcto juicio clínico sobre la eficacia del donepezilo, la rivastigmina o la galantamina en el tratamiento de la demencia en las personas con síndrome de Down.
La memantina, un fármaco antagonista de los receptores glutamato NMDA, está aprobada para tratar la enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave, basándose en estudios clínicos sólidamente respaldados. Actúa como neuroprotector de los procesos de neurodegeneración en animales, lo que sugiere que puede ser beneficiosa en los seres humanos. Los estudios sobre la transmisión glutamatérgica en el síndrome de Down son escasos y poco concluyentes, pero sugieren que puede haber ciertas anomalías en la distribución de los receptores y procesos glutamatérgicos, con defectos en la respuesta y mala captación del glutamato en el tejido cerebral. Hasta la fecha no se han hecho ensayos controlados con memantina en las personas con síndrome de Down. Pero fueron prometedores dos estudios experimentales realizados con este fármaco (uno en USA y otro en España), administrado crónicamente a ratones modelo de síndrome de Down, en los que se apreció una mejoría de la función cognitiva y de la neuropatología tipo Alzheimer. Por todos estos motivos, la memantina aparecía como una buena candidata para el tratamiento de la demencia en personas con síndrome de Down.
En razón de ello se propuso el siguiente estudio dirigido a conocer la eficacia (es decir, la preservación de la cognición y de la función) y la seguridad de la memantina en personas con síndrome de Down mayores de 40 años, tratados durante 52 semanas, en condiciones de aleatorización, doble-ciego y en comparación con placebo.
Métodos y resultados
Todos los participantes tenían síndrome de Down diagnosticado mediante cariotipo o mediante valoración clínica, unos con demencia y otros sin demencia. Provenían de tres centros diferentes del Reino Unido y de uno de Noruega. Fueron distribuidos en el grupo que recibiría memantina y en el grupo que recibiría placebo durante las 52 semanas del estudio mediante secuencia generada por computadora y un algoritmo de minimización con el fin de asegurar una distribución equilibrada en relación con cinco factores: sexo, demencia, edad, escalas para síndrome de Down de atención, memoria y función ejecutiva (DAMES) y centro. Los resultados principales a valorar fueron un cambio en la cognición y función evaluadas mediante la puntuación DAMES y mediante la escala de conducta adaptativa (ABS) parte I (funcionamiento independiente en la vida diaria) y parte II (conducta problemática). Se analizaron las diferencias entre los dos grupos en la puntuación de DAMES y ABS con análisis de la covarianza y regresión cuantil en todos los pacientes que terminaron la evaluación al cabo de las 52 semanas y disponían de los datos del seguimiento.
Se valoró también la mejoría global de los pacientes mediante la escala Impresión Global Clínica de Cambio a las 12, 26, y 52 semanas. Se midieron concentraciones plasmáticas de amiloide, tanto de amiloide β1-40 como de amiloide β1-42, previas al inicio del ensayo en un total de 81 participantes (43 que recibieron memantina y 38 recibieron placebo), y a la semana 52 en un total de 71 participantes (38 recibieron memantina y 33 placebo).
En la distribución aleatoria, 88 pacientes fueron al grupo de memantina, de los cuales 72 (82%) tuvieron datos de DAMES y 75 (85%) tenían datos de ABS al cabo de las 52 semanas, y 85 pacientes recibieron placebo de los que 74 (87%) tenían datos DAMES y 73 (86%) tenían datos ABS a la semana 52. En ambos grupos se constató un declive en la cognición y en la función a lo largo del año que duró el ensayo, pero las tasas no difirieron entre ambos grupos para ninguno de los efectos valorados. Tras el ajuste en la puntuación basal, no se apreciaron diferencias significativas entre los dos grupos. Las diferencias fueron: -4,1 (95% CI: -13,1 a 4,8) en la puntuación DAMES, -8,5 (-20,1 a 3,1) en la puntuación ABS parte I, y 2,0 (-7,2 a 11,3) en la puntuación ABS parte II, todas a favor del grupo control; es decir, la intensidad del declive fue menor en el grupo control que en el grupo memantina aunque las diferencias entre ambos grupos no fueron significativas. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en relación con las concentraciones de las dos formas de amiloide β, ni en la situación basal ni después de los respectivos tratamientos.
Figura 1. Cambios en la puntuación total DAMES, en los grupos aleatorizados a las 12, 26 y 52 semanas. DAMES: escalas de atención, memoria y función ejecutiva en el síndrome de Down.
Se realizó un análisis subgrupo post hoc de los resultados principales en 61 pacientes que tenían diagnóstico confirmado de demencia: 31 de ellos habían recibido memantina y 30 habían recibido placebo. Los resultados analizados fueron muy similares a los observados en el grupo completo, con cierta ventaja en términos numéricos en el grupo placebo pero las diferencias no fueron significativas.
De lo expuesto cabe concluir que la memantina no ejerció efecto beneficioso alguno a las personas con síndrome de Down mayores de 40 años, tuvieran o no demencia.
COMENTARIO
Dadas las buenas condiciones del ensayo clínico, es preciso aceptar los resultados negativos que ofrece, debiendo descartar a la memantina como tratamiento para mejorar las condiciones cognitivas y funcionales de los adultos con síndrome de Down o para frenar el declive que en ellas se observa, al menos en los mayores de 40 años. Debe tenerse presente que fueron descartados del estudio los que mostraban una demencia avanzada, porque no podrían seguir los tests de evaluación propuestos; queda abierta la posibilidad de que la memantina hubiese sido útil en este grupo, ya que el fármaco es propuesto en la población general como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de grado moderado a intenso.
Es posible que la demencia desarrollada en las personas con síndrome de Down contenga factores no presentes en la población general, que hagan más difícil la respuesta a los tratamientos. Como es posible, también, que sean necesarios abordajes terapéuticos que abarquen a más de un mecanismo; es decir, que ofrezcan la asociación de dos o más fármacos que actúen por mecanismos diferentes.
