Artículo nº 12: Septiembre 2013.
Formoterol, un agonista adrenérgico β2, mejora la función cognitiva y estimula la complejidad dendrítica en un modelo de ratón de síndrome de Down
Trabajo original: Formoterol, a long-acting β2 adrenergic agonist, improves cognitive function and promotes dendritic complexity in a Mouse Model of Down syndrome
Autores: Van Dang, Brian Medina, Devsmita Das, Sarah Moghadam, Kara J. Martin, Bill Lin, Priyanka Naik, Devan Patel, Rachel Nosheny, Hohn Vesson Ashforf, Ahmad Salehi
Revista: Biological Psychiatry, 2013 (http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(13)00498-8/abstract)
Introducción
Las neuronas del Locus coeruleus (LC) son las únicas que proporcionan proyecciones y terminales nerviosas noradrenérgicas al hipocampo, y juegan un destacado papel en las funciones de la vigilia, la atención y la memoria. Estas neuronas sufren con la edad una profunda degeneración en el síndrome de Down humano y en los ratones trisómicos Ts65Dn, que son un modelo muy utilizado de síndrome de Down. En un estudio previo demostramos que el compuesto L-treo-dihidroxifenilserina (L-DOPS), un precursor de la noradrenalina, administrado a ratones Ts65Dn incrementaba los niveles cerebrales de noradrenalina y restauraba el aprendizaje contextual.
Basándose en estos datos, el objetivo del presente estudio es incrementar la actividad noradrenérgica cerebral de una manera más cómoda y sencilla y comprobar si los resultados son igualmente positivos. En lugar de incrementar los niveles cerebrales de noradrenalina con un precursor, administrar un producto que estimule directamente los receptores noradrenérgicos. Como se sabe, hay dos tipos de receptores noradrenérgicos, los α y los β. Los β provocan la formación de AMPc, y se sabe que esta acción ejecutada en el hipocampo favorece el aprendizaje y la memoria. Los receptores β son de tres tipos: β-1, β-2 y β-3. Las células granulares del giro dentado del hipocampo juegan un papel importante en el aprendizaje contextual, y esas neuronas expresan predominantemente receptores β-2. Lo que quiere decir que la acción noradrenérgica en el hipocampo, favorecedora del aprendizaje contextual, es realizada a través de la activación de los receptores noradrenérgicos β-2, que contribuye al fenómeno de la potenciación a largo plazo. Por ello los autores eligieron estudiar la acción de un producto que estimula con cierta selectividad los receptores β-2: el formoterol. Es un compuesto que pasa la barrera hematoencefálica y por tanto alcanza el cerebro. Su acción se prolonga durante 24 horas pero el máximo de su acción cerebral se consigue pasadas las 4 horas. Para evitar la posibilidad de que el formoterol activara también receptores β-1 a nivel del corazón, los animales fueron tratados previamente con un bloqueante β-adrenérgico, el nadolol, que, al no pasar la barrera hematoencefálica, no bloquea la acción noradrenérgica en el cerebro y en cambio sí la bloquea en tejidos periféricos (incluido el corazón).
El formoterol fue administrado a ratones Ts65Dn y a ratones control, machos, de 5-6 meses de edad. En unos grupos de ratones fue administrado de forma aguda (2 mg/kg) para analizar los resultados pasadas las 4 horas; en otros, de forma crónica para ver los resultados a largo plazo.
Resultados
Los ratones trisómicos mostraron disminución de la capa molecular y de la capa de células granulares en el giro dentado del hipocampo, así como reducción de la longitud de las dendritas, en especial las de tercer orden. No mostraron disminución en la densidad de receptores β-2 si bien existía disminución de los niveles de AMPc.
El formoterol mejoró sustancialmente el aprendizaje contextual de los ratones trisómicos, que estaba disminuido con relación al de los controles, y redujo la hiperactividad que los trisómicos mostraban.
Se sabe que el aprendizaje contextual promueve aumento de un gen de aparición temprana, el c-fos, asociado con la potenciación a largo plazo. En los ratones trisómicos había una reducción en el número de células positivas para c-fos. El formoterol restauró el número de células positivas.
En los estudios de acción crónica sobre la neurogénesis, el formoterol incrementó en un 40% el número de células en proliferación en el giro dentado, si bien no influyó en el proceso de diferenciación neuronal. Mejoró igualmente la complejidad dendrítica, incrementando el número de dendritas de tercer orden. También aumentó el número de células gliales. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) es un factor trófico que influye positivamente en la proliferación y diferenciación de los progenitores neuronales. En los ratones trisómicos este factor estaba disminuido en un 70% con respecto a los controles. El formoterol lo incrementó en ambos grupos de ratones, si bien en menor grado en el grupo de los trisómicos.
Conclusión
En su conjunto, estos datos sugieren que, mediante la mejoría de la complejidad dendrítica y de la fuerza sináptica, el formoterol mejoró de forma importante el aprendizaje contextual en el ratón Ts65Dn. Estos hechos sugieren que la activación de la señalización mediada por los receptores adrenérgicos β-2 puede ser una buena estrategia para mejorar la capacidad cognitiva en el síndrome de Down.
