Artículo nº 14: Enero 2016
Nuevas perspectivas en la recuperación de la discapacidad cognitiva en el síndrome de Down
Trabajo original: New perspectives for the rescue of cognitive disability in Down Syndrome
Autores: Renata Bartesaghi, Tarik F. Haydar, Jean-Maurice Delabar, Mara Dierssen, Carmen Martínez-Cué, Diana W. Bianchi
Revista: The Journal of Neuroscience 35: 13843-13852, 2015.
En el Congreso de la Sociedad de Neurociencias, celebrado en Chicago (USA) los días 17 a 21 de octubre de 2015, se ofreció un minisimposio que abordó un tema de gran calado para el mundo del síndrome de Down: una visión actualizada sobre las nuevas perspectivas que se están abriendo para recuperar o restaurar, en la medida de lo posible, la capacidad cognitiva de las personas con síndrome de Down. Con independencia de los avances reales que se puedan conseguir en la práctica, ya el hecho de que el tema fuera admitido para presentarlo y discutirlo en el congreso de una sociedad científica que selecciona los temas a debatir con extrema exigencia, significa que se trata de un tema que interesa. Algo inconcebible hace unos pocos años.
En el simposio participaron los siguientes ponentes: Renata Bartesaghi (Universidad de Bolonia, Italia), Tarik Haydar (Universidad de Boston, USA), Jean-Maurice Delabar (Universidad de Paris Diderot, Francia), Mara Dierssen (Universidad Pompeu Fabra, España), Carmen Martínez-Cué (Universidad de Cantabria, España), y Diana Bianchi (Universidad de Tufts, USA).
El rasgo más característico del síndrome de Down es el trastorno cognitivo, debido a que, ya en el vientre materno, el cerebro se desarrolla peor: nacen menos neuronas, se ubican peor, emiten menos prolongaciones y hacen menos contactos entre sí, de forma que algunas áreas del cerebro son más pequeñas: especialmente la corteza prefrontal, el cerebelo, el hipocampo y los lóbulos temporales. Pero la investigación sobre el síndrome de Down se revolucionó con la aparición de los modelos animales, el primero de los cuales fue el ratón Ts65Dn, creado en 1993. Es un modelo que porta copias extra de unos 100 genes que se encuentran en el cromosoma 21 humano. El modelo no es perfecto pero ha mostrado tener abundantes similitudes neurobiológicas con el síndrome de Down.
Con la disponibilidad de este y otros modelos que se desarrollaron posteriormente, se ha podido comprobar que ciertos productos capaces de actuar sobre la química cerebral podrían mejorar algunas propiedades de la cognición y la conducta que se ven alteradas en el síndrome de Down. Pasamos a resumir las principales aportaciones al minisimposio.
Renata Bartesaghi. Apreció fallos en el sistema de señalización del sistema serotonérgico en el síndrome de Down desde la etapa embrionaria; y dada la importancia del sistema para la neurogénesis en esta etapa, aplicó fluoxetina (un inhibidor de la recaptación de serotonina [ISRS] y, por tanto, favorecedor de la transmisión serotonérgica) a ratones Ts65Dn recién nacidos a la dosis de 5-10 mg/kg durante dos semanas. Observó que a los 45 días se apreciaba una recuperación de la neurogénesis del hipocampo, de la patología dendrítica, de la memoria y aprendizaje. Decidieron entonces tratar con fluoxetina a las hembrasTs65Dn embarazadas, a partir del día E10 de embarazo hasta el parto, y compararon los cerebros de las crías Ts65Dn cuyas madres habían sido tratadas con otras cuyas madres no habían sido tratadas. A los 45 adías del nacimiento, las crías de madres no tratadas mostraron las alteraciones esperadas en la neurogénesis y la hipocelularidad, mientras que en las tratadas durante el periodo embrionario la neurogénesis había sido plenamente restaurada, así como el número total de células granulares y el desarrollo dendrítico, y la estructura pre y postsináptica. Mejoró igualmente el comportamiento cognitivo.
Estos estudios son obviamente preliminares. La Dra. Bartesaghi señaló que faltan estudios sobre la tolerabilidad y seguridad del fármaco administrado a las madres durante el embarazo, incluidos los estudios sobre la posibilidad de que un ISRS provoque problemas cardíacos en el feto, así como sobre la relación dosis-efecto o la eficacia en otros modelos animales. No queda claro si existen diferencias entre tratar prenatalmente, o en los primeros días después del nacimiento, aunque cabe pensar que su eficacia sería mayor en un tratamiento prenatal.
El tratamiento prenatal ha cobrado ahora mayor interés a la vista de los avances realizados en el diagnóstico prenatal, pero es un tema enormemente delicado por motivos de seguridad en el feto, que exigen pruebas de tolerabilidad muy exigentes.
Diana Bianchi describió un abordaje para encontrar nuevos candidatos farmacológicos. Analizó la expresión de genes utilizando el ARN obtenido del líquido amniótico de bebés con síndrome de Down, y observó un patrón constante en las diversas muestras obtenidas de fetos de 15-16 semanas. La comparación de la expresión de genes de estas muestras con las de bebés normales reveló que en los trisómicos existe una alteración en las vías relacionadas con diversas funciones, como son el estrés oxidativo, el transporte de iones, la señalización por proteínas G, la respuesta inmune, estructura celular, percepción sensorial y otros procesos del desarrollo. Estas mismas anomalías se encuentran en los cerebros fetales del modelo de ratón Ts1Cje. A partir de estos datos, Bianchi se centró en las vías relacionadas con el estrés oxidativo y buscó entonces fármacos que pudieran normalizar esta expresión. Para ello utilizó el Mapa de Conectividad creado por el Broad Institute del MIT y Harvard, el cual muestra el perfil de 1.309 fármacos aprobados por la FDA mediante análisis por microarray, para demostrar de qué modo cada uno de ellos puede afectar la expresión de genes. De los que podían influir sobre el estrés oxidativo, eligió la apigenina, un compuesto natural con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que se encuentra en ciertas verduras de hoja verde, limón y té de camomila. Es un suplemento dietético que se está investigando en la terapia del cáncer. Promueve la neurogénesis. En amniocitos cultivados, obtenidos de fetos con SD, la epigenina probada hasta concentraciones de 2 µM no mostró toxicidad (no alteró la proliferación) y redujo el estrés oxidativo (impidió el desenrollamiento del ADN, un marcador de estrés oxidativo). Administraron 200 mg/kg/día de apigenina a ratones hembras Ts1Cje desde el momento de la concepción hasta el parto. La apigenina normalizó la expresión de genes en el cerebro, para algunos de los genes que se regulaban de forma diferente, acortó el tiempo en alcanzar ciertos hitos del desarrollo, y mejoró la ejecuciónen el test de campo abierto. No mejoró todos los síntomas, sin embargo; la función motora permaneció débil.
Al margen del valor de este concreto producto, estos resultados preliminares constituyen una prueba de principio de que el análisis genómico funcional del transcriptoma fetal humano puede ofrecer una base racional para descubrir fármacos en el síndrome de Down.
Jean-Maurice Delabar. Se ha propuesto que en el funcionamiento cerebral del síndrome de Don existe un desequilibrio entre sistemas neurales excitadores (glutamato) e inhibidores GABA), a favor de estos últimos. Eso puede explicar las alteraciones que se observan en la potenciación a largo plazo (LTP) y en la depresión a largo plazo (LTD). De estos hechos se ha derivado la propuesta de utilizar antagonistas del GABA para mejorar el funcionamiento cognitivo en diversos modelos murinos, algo que se ha logrado en numerosos estudios realizados con diversos antagonistas, incluidos los selectivos del receptor GABA-α5. Aunque no se han identificado los genes del cromosoma 21 responsables de este desequilibrio, existe abundante información que implica, al menos, al gen DYRK1A en la disfunción cognitiva. De las diversas pruebas existentes, destaca una en la que la anulación de una de las tres copias de Dyrk1A en el ratón trisómico Ts65Dn mejoró sustancialmente el funcionamiento cognitivo y la LTP, típicamente alterados en este modelo de ratón.
Los ratones transgénicos que sobreexpresan este gen Dyrk1A generan un número excesivo de interneuronas GAD67 positivas (lo que indica un incremento de vías inhibitorias), muestran desorganización en las capas corticales del cerebro, y presentan problemas de conexión interneuronal. El gen Dyrk1A codifica la proteína Dyrk1A, una cinasa implicada en la fosforilación de numerosos sustratos; el exceso de fosforilación provoca serias alteraciones a lo largo del desarrollo de diversos órganos, incluido el cerebro, y en su funcionalidad durante las diversas etapas postnatales. Por eso, es grande el interés por inhibir la función de esta cinasa tanto en la etapa prenatal como postnatal.
Uno de estos productos inhibidores de la acción cinásica de Dyrk1A es la epigalocatequina (EGCG), una sustancia natural que se encuentra en el té verde. Se han aplicado diversos extractos del té en numerosos modelos animales de síndrome de Down, con resultados positivos sobre el desarrollo y la cognición. También la aplicación a jóvenes adultos con síndrome de Down puede mejorar algunos aspectos cognitivos si se cumplen determinadas condiciones. Un extracto polifenólico (POL60) fue administrado a la dosis de 60 mg/kg a ratones hembras embarazadas hasta después de la lactancia, y se estudió el efecto sobre las crías trisómicas; se observó que hubo un restablecimiento de la proporción de neuronas gabaérgicas y glutamatérgicas, que se mantuvo aun después de retirado el tratamiento al terminar la lactancia. Ello hace pensar que también la inhibición de la cinasa Dyrk1A prenatalmente pueda ser beneficiosa.
Mara Dierssen. Su aportación se centró en la utilidad de combinar dos abordajes terapéuticos diferentes: la estimulación cognitiva del cerebro por técnicas conductuales (enseñanza), y la aplicación de fármacos. Observó que la aplicación de enriquecimiento ambiental a ratones transgénicos Dyrk1A normalizaba la actividad de la cinasa Dyrk1A. Por lo que la estimulación ambiental parecía ejercer un efecto sinérgico con la inhibición farmacológica que es producida por la EGCG. Y así fue: en ratones Ts65Dn, la aplicación de las dos estrategias (estimulación ambiental y EGCG) mejoraba la memoria más que cualquiera de los dos solos y preservaba además las neuronas colinérgicas.
Se ha visto en niños con síndrome de Down que la estimulación cognitiva computerizada mejora la memoria visuoespacial. En jóvenes adultos con síndrome de Down, la combinación de estimulación cognitiva y EGCG durante 12 meses produjo efectos beneficiosos sobre una serie de tareas conductuales, y mejoró la conectividad funcional registrada mediante resonancia magnética. Puesto que DYRK1A afecta también a la amiloidogénesis, y ésta está incrementada en el síndrome de Down, la EGCG podría ser útil también para retrasar ese proceso.
Carmen Martínez-Cué. Aunque la teoría clásica sobre la patogenia de la enfermedad de Alzheimer establece que la neuropatología y el declive cognitivo se inician con la acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, otros procesos los pueden preceder como es el caso del estrés oxidativo y la neuroinflamación, los cuales incluso pueden promover la acumulación de β-amiloide y la hiperfosforilación de la proteína tau. Por ese motivo tanto el estrés oxidativo como la neuroinflamación son dianas a considerar en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer, tan fuertemente relacionada con la evolución del envejecimiento en el síndrome de Down. En recientes estudios observaron que la melatonina administrada crónicamente a ratones adultos Ts65Dn mejoró el aprendizaje espacial, recuperó la LTP, la neurogénesis y la celularidad del hipocampo; redujo el estrés oxidativo y protegió frente a la degeneración de neuronas colinérgicas, pero no afectó ni a los niveles de la proteína APP o de péptidos β-amiloides, lo que indica que estas sustancias no influyeron en la mejoría compleja inducida por la melatonina. Se comprobó que la melatonina produjo sus efectos antioxidantes por su capacidad de reducir la peroxidación de lípidos, sin afectar a los niveles de las enzimas oxidantes. Vieron igualmente que el envejecimiento celular en los ratones Ts65Dn se da de forma muy notable en la zona subgranular del giro dentado, fenómeno que es plenamente restaurado por la melatonina. Por consiguiente, los efectos positivos de esta sustancia sobre la capacidad cognitiva pueden ser debidos a sus efectos antioxidantes o a su capacidad de reducir el envejecimiento celular.
Cada vez se da más importancia al fenómeno neuroinflamatorio en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, tanto en el síndrome de Down como en los ratones Ts65Dn. Una de las citocinas neuroinflamatorias es la IL-17A. La administración crónica de anticuerpos que bloquean la IL-17A a ratones viejos Ts65Dn mejoran el aprendizaje espacial y la memoria, la proliferación del hipocampo, la densidad de neuronas adultas, y reducen la acumulación de los niveles de APP y β-amiloide.
Varios genes del cromosoma 21 humano se encuentran implicados en la patogenia del Alzheimer en el síndrome de Down, por diversos mecanismos: APP, SOD1, RCAN1/DSCR1, ETS2, ITSN1, DYRK1A. La normalización de la dosis génica de Dyrk1A en el ratón trisómico restauró parcialmente algunos de los rasgos fenotípicos alterados en el ratón Ts65Dn. Son, pues, varias las dianas que podrán ser abordadas por futuros fármacos para actuar favorablemente sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en en el síndrome de Down.
La presente información ha sido resumida para DownCiclopedia del trabajo completo publicado en la revista The Journal of Neuroscience 35: 13843-13852, 2015.
