Fenotipo facial y extractos de té verde en el síndrome de Down

John M. Starbuck, Sergi Lambrich, Rubén González, Julia Albaigès, Anna Sarlé, Jens Wouters, Alejandro González, Xavier Sevillano, James Sharpe, Rafael De La torre, Mara Dierssen, Greetje Vande Velde, Neus Martínez-Abadías. (2021). Green tea extracts containing epigallocatechin-3-gallate modulate facial development in Down syndrome. Scientific Reports (2021) 11:4715 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-83757-1

 

El fenotipo facial: ¿un simple problema de estética?

El fenotipo facial de las personas con síndrome de Down ha adquirido desde siempre un indudable protagonismo. Durante años fue la imagen que en muy buena parte definía el diagnóstico del síndrome, pero además es una imagen que permanece en la percepción social hasta el punto de que es utilizada frecuentemente como exponente visual de la discapacidad intelectual. Se ha demostrado de manera objetiva que su visión despierta reacciones inmediatas negativas en muy diversos grupos sociales, incluidos los de profesionales de la educación. No es de extrañar, por tanto, que desde hace ya décadas se haya propuesto corregir quirúrgicamente los principales signos, especialmente los oculares y bucales.

Las razones han sido varias. Se ha propuesto que al mejorar la aceptabilidad de la persona ante la sociedad y la autoimagen de sí misma, mejoraría su autoestima, su socialización y su rendimiento funcional. En otras ocasiones, la razón ha sido la de mejorar muy concretas funciones, en especial las relacionadas con la boca: comprensibilidad del habla, masticación y sus consecuencias. Salvo para objetivos muy concretos, la mayoría de las opiniones considera impropia la cirugía facial de las personas con síndrome de Down, sea cual sea su edad[1].

A lo largo de los últimos años, el interés por el desarrollo facial ha trascendido la dimensión de la estética y de la autoimagen y se fija de manera especial en las consecuencias que su trastorno acarrea en forma de patología comórbida. Hemos de mencionar la pobre y mala circulación del aire en las vías respiratorias superiores debido a la respiración bucal, las consiguientes infecciones crónicas, los problemas de masticación y deglución, las dificultades en la inteligibilidad del habla, los problemas respiratorios durante el sueño que incluyen a la apnea obstructiva con sus consecuencias cognitivas y conductuales. Habrá de insistirse, una vez más, en que esta patología comórbida es enormemente variable tanto en presencia como en intensidad entre los individuos.

El particular fenotipo facial es considerado lógicamente como la consecuencia de la alteración genética -la trisomía del par 21- que provoca un fallo en el desarrollo y posicionamiento/ensamblaje del esqueleto facial, especialmente el responsable del tercio medial de la parte anterior del cráneo, y consiguientemente de los órganos y tejidos a ella asociados: nariz/fosas nasales, paladar/faringe/laringe, mandíbula, maxilar, dentición, órbitas oculares. Por supuesto, las alteraciones del desarrollo del esqueleto se extienden a otras zonas del cuerpo pero aquí nos referimos a las que tienen que ver con el fenotipo facial por las razones arriba expuestas.

Posible papel del gen DYRK1A en la formación y el desarrollo facial

La triplicación de todo un cromosoma que contiene más de 500 genes provoca una extraordinaria complejidad génica que involucra a todo el genoma humano, porque la hiperdosis de un gen del cromosoma 21 redunda también en cambios (aumento o disminución) en la actividad de genes de otros cromosomas. Eso dificulta establecer la relación entre genotipo y fenotipo.

Hay genes, sin embargo, que por la naturaleza de la proteína que codifican parecen intervenir en múltiples actividades que regulan el desarrollo de diversos órganos y sistemas desde etapas muy tempranas del organismo. De ahí que su anómala actividad (por aumento o disminución de sus 2 copias o por modificaciones mutacionales en su estructura) pueda ocasionar amplias distorsiones en más de un órgano o función. Uno de ellos es el gen DYRK1A situado en la región 21q22.2 del cromosoma 21. Este gen codifica la proteína tirosina-cinasa Dyrk1A que forma parte de un complejo circuito genético regulador en las encrucijadas de muchos importantes procesos y vías del desarrollo, incluidos los desarrollos del cerebro, la cara, el esqueleto óseo y el corazón. Son, pues, varias las vías relacionadas con la actividad de Dyrk1A; entre ellas se encuentran la vía de señalización NFAT y los factores de transcripción DCAF7 y GLI1, que se encuentran sobrexpresados en el síndrome de Down y desempeñan un papel como reguladores críticos del desarrollo y organogénesis de vertebrados, incluidos el desarrollo óseo, muscular y cardíaco. DYRK1A, al inhibir mediante fosforilación la actividad NFAT, puede inhibir la transcripción de genes que regulan la migración de células de la cresta neural y los patrones de las prominencias faciales durante el desarrollo temprano orofacial. De hecho se ha comprobado la expresión de Dyrk1A en la estructura embrionaria que originará la región orofacial y el cerebro y contribuye a regular el desarrollo óseo pre- y postnatal. Por consiguiente, parece posible que DYRK1A tenga un papel directo en el desarrollo de la cara, regulando el desarrollo de los brotes primarios faciales en las estructuras óseas de la cara del adulto, y un papel indirecto al controlar el desarrollo del telencéfalo el cual, a su vez, actúa como sustrato mecánico y centro señalizador del desarrollo temprano de la cara.

Los extractos del té verde y la epigalocatequina galato

Desde hace años se maneja la hipótesis de que el producto polifenólico epigalocatequina galato (EGCG), que inhibe la actividad de la Dyrk1A, pueda mejorar el desarrollo de la estructura ósea y su homeostasis en situaciones en las que el gen DYRK1A esté sobreexpresado, como es el caso del síndrome de Down y de los ratones trisómicos que se utilizan como modelo de dicho síndrome. La EGCG se encuentra ampliamente representada en los populares suplementos de extractos del té verde, comercialmente disponibles sin necesidad de dispensación de receta. Pero en estos extractos hay una mezcla de polifenoles potencialmente bioactivos junto a la EGCG, como son la epigalocatequina, epicatequina-3- galato, epicatequina y galocatequina. Además, los diferentes suplementos muestran sensibles diferencias en el contenido de los diferentes polifenoles, incluida la EGCG, así como en su biodisponibilidad y velocidad de degradación.

Son ya varios los estudios de investigación en los que se ha comprobado que la EGCG, administrada a ratones trisómicos, a ciertas dosis mejora algunas de las anomalías observadas en la conformación del cráneo y en la homeostasis ósea, pero a dosis altas puede perjudicar el entramado trabecular óseo. Si se administra a las madres trisómicas embarazadas, también se aprecia cierta mejoría en su prole trisómica. Cuando se ha tratado de reproducir estos efectos mediante la administración de diversos suplementos comerciales de té verde a los ratones trisómicos, los resultados han sido ampliamente variables, e incluso algunos han resultado ser  contraproducentes.

El objetivo del presente estudio se ha centrado en: 1) el análisis de la actividad de un determinado extracto de té verde sobre el desarrollo craneofacial en ratones trisómicos (Ts65Dn), y 2) el análisis de las formas faciales en niños y adolescentes cuyos padres les habían suministrados fórmulas de diversas composiciones de extractos de té verde, durante tiempos variables.

Té verde y el estudio facial en ratones trisómicos (Ts65Dn)

El extracto de té verde utilizado fue el Mega Green Tea Extract, Life Extension, USA; contenía 53,6% de EGCG, 4,5% de epicatequina, 9% de epicatequina galato y 12,5% de epigalocatequina. Fue administrado a las madres embarazadas desde el día embrionario 9 hasta el día postnatal 29. Se estudiaron en la prole los efectos de dos dosis, administrada cada una a un grupo diferente, dosis alta: 100 mg/kg y dosis baja: 30 mg/kg. Se tomaron distintas mediciones morfométricas 3D de la cara mediante tomografía micro-computerizada. En comparación con los ratones controles, los trisómicos no tratados con el extracto mostraron clara hipoplasia mediofacial y disminución de las dimensiones faciales. El tratamiento con extracto a dosis bajas en los ratones trisómicos mejoró el fenotipo facial a mediciones que se superponían con las de los ratones control en el 60% del grupo, no así en el 40%. El tratamiento con extracto a dosis altas fue contraproducente: produjo claras alteraciones morfológicas, tanto en el grupo control como en el grupo trisómico.

Té verde y el estudio facial en niños y adolescentes

Se realizó la evaluación facial en 61 niños y adolescentes con síndrome de Down entre 0 y 18 años de los que 4 mostraron mosaicismo, pero en 2 del grupo 0-3 años se hicieron dos evaluaciones faciales con 4-5 meses de diferencia. A 13 se les había suministrado diversos suplementos de extracto de té verde que contenía EGCG, de origen comercial y composiciones distintas, a dosis diferentes y administradas durante tiempos muy variables. Los otros 50 sirvieron como grupo control trisómico. Junto a ellos hubo otro grupo control euploide de 207 niños/adolescentes que no había recibido el extracto (tabla 1).  No se trata, pues, de un real ensayo clínico.

Tabla 1. Estudio en niños, por edades (M/V: Mujer/Varón)

 

Síndrome de Down (M/V)

SD-Mosaicismo (M/V)

Extracto de té verde (M/V)

Control-Euploide (M/V)

0-3 años

18 (7-11)

 3(2/1)

5 (2/3)*

57 (34/23)

4-12 años

27 (14/13)

1 (1/0)

2 (0/2)

100 (54/46)

13-18 años

16 (8/8)

0

4 (0/4)

50 (30/20)

Total

61 (29/31)

4 (3/1)

11 (2/9)

207 (118/89)

 

*En 2 (1 niña y 1 niño) se hicieron 2 mediciones separadas por 4-5 meses, por eso en la tabla original aparecen 7 (3/4)

Las diferencias en la forma global facial fueron valoradas utilizando un análisis Procrustes de la forma basado en las coordenadas 3D de 21 puntos clave de la anatomía facial identificados en sus imágenes topográficas 3D. Se apreciaron claras diferencias en la conformación facial entre el grupo euploide y el grupo SD aunque las dispersiones fueron grandes. En conjunto, los individuos con trisomía 21 simple presentaron caras planas y más amplias, fisuras palpebrales oblicuas, puentes nasales planos y labios más gruesos que en los sujetos euploides; en el mosaicismo (4 en total) el aspecto fue intermedio.

En relación con las 11 personas que recibieron el extracto de té, cuando el tratamiento se inició en la adolescencia no se apreció efecto alguno en su morfoespacio (n=4: 3 FontUp y 1 Megagreen Tea, Life Extension; dosis entre 266 y 650 mg/día). En los que lo iniciaron entre los 4 y 12 años (n=2: 1 FontUp, 1 Green Elite con EGCG; dosis entre 40 y 266 mg/día) se apreció una cierta tendencia a parecerse a los mosaicos. En el grupo 0-3 años (n=5 pero 7 mediciones: 3 Font Up [2 mediciones en 2], 1 Thorne Green Tea Phytosome, 1 Teavigo Pure Encapsulations; dosis entre 9 mg de ECGC/kg/día y 65 mg/día), seis de las siete mediciones mostraron menos dismorfología facial que en los niños con SD no tratados. En algunos la morfología se pareció a la de los mosaicos; en otros la morfología estuvo en una posición intermedia entre la de los euploides y la de los que tenían SD. Los efectos fueron muy variables entre los distintos individuos, con cambios más claros en la nariz, surco nasolabial y porción media de la cara. No hubo diferencias entre ambos sexos. En los 5 niños del grupo de 0-3 años, se inició el tratamiento con extracto, respectivamente,  a la edad de 1 mes (0,9 mg EGCG/kg/día), 3 meses (9-13 mg ECGC/kg/día), 14 meses (9 mg ECGC/kg/día), 12 meses (26 mg/día) y 30 meses (65 mg/día).

Los autores concluyen que el extracto de té enriquecido con EGCG modula el desarrollo facial con efectos dependientes de la dosis. Considerando los efectos que llegan a ser perjudiciales con altas dosis en los ratones, estiman que han de hacerse estudios clínicos que confirmen la relevancia terapéutica de la administración controlada de estos extractos para mejorar la dismorfología facial en los niños pequeños con síndrome de Down.

Comentario. El estudio plantea varios aspectos de interés. Los propios autores destacan que es muy preliminar y limitado por: a) el escaso número de individuos con síndrome de Down analizados, b) la variedad de marcas y dosis de extractos administrados que contenían, entre otros productos, la epigalocatequina a distintas concentraciones, y c) por la variedad en la duración o tiempo de administración.

Los resultados indican que sólo en las etapas más tempranas de la vida (5 niños en el grupo 0-3 años) el extracto produjo una cierta y variable mejoría de algunos rasgos faciales. Si este efecto se debe realmente a la acción frenadora de la epigalocatequina sobre la actividad disreguladora de la Dyrk1A, parece lógico que sólo sea eficaz en las etapas más tempranas del desarrollo y no cuando éste se encuentre ya plenamente determinado.

Por otra parte, los estudios realizados en los ratones trisómicos muestran datos de interés. En primer lugar, la administración del extracto a madres trisómicas embarazadas influyó sobre el desarrollo del cráneo de la prole: las altas dosis de extractos produjeron trastornos dismórficos en el cráneo de la prole trisómica, mientras que las dosis pequeñas mejoraron los rasgos de la trisomía en el 60% de la prole trisómica. Dada la composición del extracto utilizado, es imposible relacionar la toxicidad con un determinado componente del extracto; pero este hecho ha de ser muy valorado porque indica que el producto final puede ser tóxico, y dada la variabilidad de extractos de diversas composición que existen en el mercado internacional y la libre disponibilidad del producto comercial sin necesidad de receta, el riesgo de causar perjuicios resulta evidente. A ello debe añadirse la muy variada biodisponibilidad de los componentes de los extractos en los diversos individuos.

La naturaleza de este estudio no permite conocer si el moderado y variable efecto conseguido en la morfología facial de algunos de los niños con síndrome de Down se limitó a cambiar la estética de la cara, o si llegaron a tener efectos más profundos sobre el esqueleto craneal que mejoraran realmente las condiciones de las vías respiratorias superiores, objetivo prioritario de la intervención facial.

Por último, como los autores señalan, no se trata de un ensayo clínico. Desconocemos de dónde partió la iniciativa de administrar estos extractos a niños tan pequeños, hecho que a la vista de los hallazgos comentados, puede aparecer como temerario

[1] N. del Ed. Ya en diciembre de 1989, la revista española "Revista Síndrome de Down", en un artículo titulado Cirugía facial, ¿sí o no?, resumía el debate sobre el tema publicado ampliamente ese mismo año en Am J Ment Retard 1989; 94:101-120.