Art.14: Noviembre 2014 Autoinmunidad en el síndrome de Down - Downciclopedia

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Art.14: Noviembre 2014 Autoinmunidad en el síndrome de Down

La autoinmunidad en el síndrome de Down: infraexpresión de AIRE 

(un gen del cromosoma 21) en el timo

Autores: Giménez-Barcons M, Casteràs A, Armengol MP, Porta E, Correa PA, Marín A, Pujol-Borrellb R, Colobran R.

Trabajo original: Autoimmune predisposition in Down syndrome may result from a partial central tolerance failure dur to insufficient intrathymic expression of AIRE and peripheral antigens

Revista: Journal of Immunology (2014), 193: 3872-3879.

Pueden aparecer en el síndrome de Down diversas anomalías inmunológicas, como son la atrofia del timo, mayor frecuencia de patología maligna hematológica, susceptibilidad a las infecciones y una alta incidencia de enfermedades autoinmunes del sistema endocrino (tiroiditis e hipotiroidismo, diabetes tipo I, Addison) y no endocrino (estómago e intestino delgado: celiaquia), y de otros órganos (cabello: alopecia, hepatitis crónica autoinmune). Se acepta que la autoinmunidad significa el fallo de la tolerancia inmunológica a los autoantígenos.

El espectro de enfermedades autoinmunes que se ven en el síndrome de Down recuerda a las que se ven en una rara enfermedad llamada síndrome de la distrofia autoinmune poli-endocrinopatía-candidiasis-ectodérmica o síndrome poliendocrino tipo I, la cual se debe a mutaciones inactivantes del gen AIRE. Este gen se expresa de manera selectiva en la médula de la glándula timo, y codifica una proteína reguladora inmunitaria (AIRE), la cual a su vez influye sobre la transcripción de muchos genes que codifican para antígenos periféricos restringidos a tejidos (TRAs). Esta actividad ha sido designada: "expresión promiscua de genes" (pGE), es decir, la expresión en el timo de un espectro mucho más amplio de autoantígenos de lo que cabría esperar en un órgano linfoide. Se sabe que este patrón pGE protege contra la enfermedad autoinmune, probablemente incrementando la selección negativa y la generación de células reguladoras.

El gen AIRE está localizado en la región 21q22.3, por lo que en el síndrome de Down existen 3 copias. Pero, paradójicamente, se demostró hace un par de años que el nivel de expresión de la proteína AIRE en el timo de las personas con síndrome de Down estaba claramente reducido. La reducción de la actividad AIRE supondría, por tanto, una mayor tendencia a la aparición de una enfermedad autoinmune. ¿Por qué, si en las personas con síndrome de Down existen 3 copias del gen AIRE en lugar de 2, su expresión en el timo está disminuida?

El presente estudio ha sido realizado en timos obtenidos de 19 niños con síndrome de Down sometidos a cirugía cardíaca a los que hubo que practicar la timectomía (edades entre 2 meses y 10 años), que fueron comparados con los timos de otros 21 niños sin síndrome de Down (control) también sometidos a cirugía cardíaca y timectomía (edades entre 5 días y 6 años). La evolución de estos niños fue seguida durante 21 años (grupo síndrome de Down) y 17 años (grupo control). A lo largo de este periodo se comprobó la aparición de disfunción tiroidea (especialmente hipotiroidismo) en 11 de los 19 casos con síndrome de Down, y en ninguno de los casos control.

Puesto que la expresión de AIRE en las células epiteliales de la médula tímica es crítica para conseguir la auto-tolerancia central, se cuantificó la transcripción del gen en el timo. La expresión de AIRE se redujo en un 47,7% en el tejido tímico de las muestras síndrome de Down frente a las muestras control. Esta reducción no se debió a que hubiera disminuido el compartimento medular. La reducción de AIRE fue exclusiva en el grupo síndrome de Down. El análisis de las células AIRE-positivas mostró una clara reducción del número en la médula tímica del grupo síndrome de Down. Como consecuencia de la menor expresión de AIRE, se apreció una disminución de su actividad; efectivamente, hubo una disminución en la expresión de aquellos genes denominados TRAs que dependen de la llamada "expresión promiscua" propia del gen AIRE.

Se puedo comprobar que las 3 copias del gen AIRE, propias del síndrome de Down, se expresaban en el tejido tímico de esos pacientes, pero lo hacían en menor grado. La reducción de la expresión de AIRE fue mayor en los niños que posteriormente evolucionaron hacia el hipotiroidismo.

El estudio confirma que en el síndrome de Down existe una reducción significativa y específica del expresión del gen AIRE, lo que conlleva una reducción en su acción más crucial: la expresión promiscua que da origen a la actividad de varios genes, los llamados TRAs, reduciendo así la capacidad para la autotolerancia y promoviendo así la predisposición a la reacción autoinmune. El estudio demostró igualmente la existencia de cambios morfológicos en el compartimento medular del timo, que recuerdan los observados en ratones con deficiencia de AIRE. Por este motivo, es posible que su papel vaya más allá de la regulación de la expresión de los TRAs y que incluya también un papel regulador de la diferenciación del epitelio tímico. Las alteraciones del timo en el síndrome de Down, por tanto, más parecen deberse a un error precoz en su desarrollo y función y no a un envejecimiento precoz de la glándula, como se venía afirmando.

La aparente paradoja de que el exceso de copias del gen AIRE (3 en lugar de 2) ocasione una disminución de su expresión en su mRNA y su proteína no es una excepción y se han descrito ya ejemplos en el síndrome de Down de otros genes que estando triplicados, se expresan incluso por debajo de lo normal. Las causas son varias: puede deberse a la presencia de los microRNAs inhibidores presentes en el cromosoma 21, o a factores epigenéticos que influyen sobre la actividad de la cromatina que regula la actividad de los genes (Artículo 13: Abril 2014)

En resumen, los datos obtenidos en este estudio destacan el papel importante del gen AIRE, triplemente representado en el síndrome de Down, y de su acción promiscua sobre otros genes a la hora de regular la tolerancia antigénica central, con la consiguiente predisposición para desarrollar procesos de autoinmunidad en el síndrome de Down