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Terapias inaceptables

Jesús Flórez

Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria
Santander

 

Suplementos nutritivos y fármacos

Tanto en Internet como en la prensa no especializada, aparecen con inusitada frecuencia y gran despliegue informativo noticias y datos que intentan destacar los beneficios que la administración de determinados suplementos nutritivos produce para la salud y la energía vital de las personas con síndrome de Down, incluida la mejoría de sus cualidades intelectuales. Estas informaciones suelen dejar confundidos y perplejos a los profesionales sanitarios, porque no aparecen en sus publicaciones científicas y médicas. En cuanto a los padres y familiares de las personas con síndrome de Down, se sienten muy vulnerables frente a la presión externa de los medios de comunicación, y gastan abundante dinero en adquirir los medicamentos que contienen fórmulas con tales suplementos, a pesar de que no se ha podido demostrar todavía sus pretendidos beneficios.

Ya en la década de 1960 apareció en Estados Unidos la fórmula del Dr. Turkel que contenía 48 ingredientes. En la de 1980 surgió un trabajo de la Dra. Harrell y colaboradores que trataba de demostrar que la administración de ciertas vitaminas, ciertos minerales y hormona tiroidea mejoraban la inteligencia de niños con síndrome de Down, aunque todos los intentos realizados por otros autores para confirmar esos resultados fueron un fracaso. Otras fórmulas actualmente más promocionadas y populares son:

- MSB Plus, de Nutri-Chem Laboratories (Canadá). Contiene la fórmula inicial de Turkel con más de 40 ingredientes.

- NuTriVen-D, de International Nutrition. Su formulación es bastante parecida a la anterior, aunque las dosis de nutrientes varían.

- Haps Caps, promocionada por las Warner Clinics de Estados Unidos

El sistema de promoción más empleado es el de mostrar en boletines informativos muy difundidos la buena evolución que sigue un niño con síndrome de Down en su salud y en su desarrollo, que está tomando uno de estos productos. Los mismos padres se prestan a exponer sus testimonios. Por supuesto, nunca sabremos si la buena evolución y el buen desarrollo se debe a tales fórmulas de nutrientes y vitaminas, y no a las demás formas de atención e intervención que el niño recibe; ni si disfrutaría de esa misma buena evolución en caso de que dejara de tomar los nutrientes. Dos requisitos indispensables de una buena prueba terapéutica.

Dada la enorme repercusión que todas estas campañas promocionales tienen sobre las familias de personas con síndrome de Down, que lógicamente tratan de conseguir todos los recursos posibles en beneficio de sus hijos, es preciso que abordemos este problema y lo analicemos con objetividad. En primer lugar, debemos saber si existe una base teórica de la que podamos deducir que los suplementos nutritivos pueden mejorar algunos cuadros de la patología propia del síndrome de Down. Y en segundo lugar, habremos de analizar de manera crítica los resultados obtenidos por los ensayos clínicos realizados hasta ahora con tales suplementos, para determinar si hay pruebas científicas de que efectivamente mejoran la evolución de una persona con síndrome de Down.

Bases Teóricas

¿Qué entendemos por estrés oxidativo?

Es frecuente escuchar como razón para dar estos suplementos que en el síndrome de Down existe estrés oxidativo, y que estos suplementos consiguen neutralizarlo.

Se define el estrés oxidativo como el resultado de un desequilibrio entre la producción espontánea en el organismo de radicales libres derivados del oxígeno y la capacidad de neutralizarlos con sustancias antioxidantes. Estos radicales libres son moléculas muy activas, con una gran capacidad de reaccionar con otras moléculas de las células a las que oxidan, las cuales se convierten en elementos tóxicos capaces de lesionar y destruir componentes de las células (membranas celulares y otros elementos). Normalmente, la producción espontánea de radicales libres derivados del oxígeno es neutralizada por la presencia de otros elementos antioxidantes, también endógenos; pero si la producción de radicales libres supera a la de elementos antioxidantes, surge el desequilibrio: aparecen signos de estrés oxidativo, de lesión celular, que sólo podrá ser tratado mediante la administración complementaria y adicional de productos antioxidantes.

¿Existe estrés oxidativo en el síndrome de Down?

Uno de los genes que se encuentran en el cromosoma 21 es el gen SOD que regula la síntesis de la enzima superóxido dismutasa. La función de esta enzima consiste en convertir radicales superóxido en peróxido de hidrógeno, el cual es posteriormente transformado en agua mediante otras enzimas, la glutation peroxidasa y la catalasa. El peróxido de hidrógeno es peligroso porque puede reaccionar con metales como el hierro y formar radicales hidroxilo, que es un radical libre derivado del oxígeno altamente peligroso para las células.

Pues bien, con enorme frecuencia existe en el síndrome de Down un aumento de actividad de la enzima SOD, resultante del hecho de que hay tres genes SOD en lugar de dos (al tratarse de una trisomía del cromosoma 21). Esto significa que puede haber una tendencia a producirse gran cantidad de peróxido de hidrógeno. Puesto que algunos datos apuntan a que no hay un incremento paralelo en la actividad de la glutation peroxidasa y catalasa en determinados órganos (por ejemplo, en el cerebro), surgiría un desequilibrio entre la mayor producción de radicales libres, por una parte, y su neutralización por otra; es decir, habría un estrés oxidativo causante de la lesión celular que se aprecia en muchas células de los organismos con síndrome de Down.

Ciertamente, se ha demostrado que hay un incremento de la peroxidación de lípidos en el cerebro de personas con síndrome de Down, lo que indica la existencia de este estrés oxidativo. Para algunos investigadores, algunos de los problemas inmunitarios que presentan los individuos con síndrome de Down serían consecuencia también de esa mayor producción de radicales libres. Y esa mayor tendencia al envejecimiento prematuro que se observa en la población con síndrome de Down podría igualmente explicarse, aunque sólo en parte, por el incremento de la producción de radicales libres. El remedio estaría, por consiguiente, en elevar el contenido de sustancias antioxidantes. Y, de hecho, cuando se cultivan neuronas provenientes de cerebros de fetos con síndrome de Down, en las que ya se aprecia el aumento de radicales libres y su mayor tendencia a la destrucción celular, la aplicación de sustancias antioxidantes al medio de cultivo consigue un cierto grado de protección neuronal.

En resumen: existen algunas pruebas de que existe un aumento de estrés oxidativo en los organismos con síndrome de Down: mayor presencia del gen SOD, mayor peroxidación de lípidos, mayor número de productos derivados de la lesión oxidativa del ADN, posibilidad de que agentes antioxidantes contrarresten la acción tóxica que se observa en células cultivadas provenientes de tejidos de personas con síndrome de Down. Esto significa que el exceso de producción de radicales libres derivados del oxígeno podría demandar la utilización de mayores cantidades de nutrientes antioxidantes, como pueden ser la vitamina C, la vitamina E, el beta-caroteno y el selenio (un cofactor de la glutation peroxidasa). De este modo, incluso si hay concentraciones normales en sangre de estos nutrientes podría existir un déficit funcional debido al exceso de demanda. Esto abre la posibilidad de que determinados problemas inherentes al síndrome de Down pudiesen ser mejorados mediante suplementos de nutrientes antioxidantes. Y así es como nace la propuesta de que se administren abundantes suplementos de tales nutrientes a las personas con síndrome de Down, con la esperanza de que frenen su deterioro funcional de determinados órganos, incluido el cerebro.

¿Dónde está el problema?

El problema está en que, por sólidas y convincentes que parezcan algunas razones teóricas para plantear una determinada solución terapéutica práctica, ésta sólo es aceptable cuando se demuestra que, de verdad y en la práctica, consigue solucionar el problema para el que va dirigida. Es decir, en nuestro caso lo que hay que demostrar es que la administración de esos suplementos mejora realmente y objetivamente la evolución natural de las personas con síndrome de Down en algunos de sus problemas (cognitivos, neurológicos, inmunitarios, evolutivos, etc.), y que esa mejoría se debe a esos suplementos y no a otras medidas terapéuticas que también se aplican, como pueden ser las vacunas, la buena práctica educativa, la mayor riqueza ambiental, los mejores cuidados sanitarios y sociales que en general se van aplicando.

Requisitos de un buen ensayo clínico

Para ello es necesario plantear ensayos clínicos con buenos criterios científicos. ¿Qué significa esto? Al planificar el ensayo, es preciso tener en cuenta, como mínimo, las siguientes consideraciones:

- Disponer de, al menos, dos grupos de similares características: misma edad, mismo nivel intelectual, mismo nivel social, mismas ayudas educativas y cuidados sanitarios. Uno de los grupos recibe los nutrientes cuya utilidad queremos definir y el otro no recibe nada o, mejor dicho, recibe aparentemente las mismas pastillas, o jarabe, o cápsulas, pero con un contenido inerte, lo que se llama placebo.

- La función del placebo es conseguir que ni los interesados ni los padres se dejen influir por el hecho de sabe r si están tomando o no la medicación, ya que cualquier influencia psicológica suele repercutir en los resultados. Se sabe muy bien que basta que uno sepa que esté tomando algo para mejorar la salud para que ya se sienta mejor. Por este motivo, los interesados, sus familiares, sus profesores o fisioterapeutas o logopedas no deben saber si están tomando el producto activo o el placebo.

- Además, quienes valoren periódicamente la evolución de los individuos con síndrome de Down tampoco deben saber quién está tomando la medicación y quién no, para no dejarse influir. Esto es lo que se llama una prueba "doble ciego".

- Deben quedar muy bien definidos los parámetros que se van a evaluar.

- Por último, el número de individuos en cada grupo debe ser lo suficientemente elevado como para poder realizar después un estudio estadístico matemático que permita definir bien si ha habido diferencias entre los dos grupo.

Pues bien, se han publicado hasta ahora varios trabajos sobre los resultados obtenidos con los suplementos con nutrientes y otros productos farmacológicos administrados a personas con síndrome de Down, incluidos el zinc, selenio, preparados de megavitaminas/minerales, vitamina A, vitamina B6 y sus precursores, etc. Los resultados son variados, pero casi todos los trabajos presentan graves fallos metodológicos: o no hay grupo control, o no se hacía en condiciones "doble ciego", o el número de sujetos era muy pequeño, o pertenecían a edades nada homogéneas, o el tiempo de estudio era muy corto. En definitiva, las conclusiones que se alcanzan no están bien fundamentadas por lo que no se pueden admitir.

Resultados alcanzados

Suplementos megavitamínicos/minerales

En 1981, Harrell y col. estudiaron 22 niños con discapacidad intelectual, de 5 a 15 años de edad, de los que 5 tenían síndrome de Down, y los sometieron a tratamiento con un preparado de megavitaminas/minerales o con placebo durante 4 meses. Tras la primera fase, todos recibieron ese preparado durante otros 4 meses. El preparado consistía en 11 vitaminas y 8 minerales a altas dosis, que incluía vitamina C, 1500 mg y vitamina E, 600 UI diariamente. Los investigadores informaron que había mejorías dramáticas en el CI, crecimiento, aspecto físico, lenguaje, niveles educativos y salud en general. Este estudio presentaba graves problemas metodológicos; de entrada el número inicial bajó de 22 a 16 y el de niños con síndrome de Down de 6 a 4. Pero los resultados estimularon la realización de más pruebas por parte de otros grupos. Se hicieron entonces 6 nuevos ensayos bien controlados entre 1983 y 1989, utilizando los mismos suplementos vitamínico/minerales, de forma que entre todos se estudiaron 161 personas con síndrome de Down de edades entre 6 meses y 40 años. Ninguno de estos estudios demostró mejoría alguna en el CI, aspecto físico o salud en general.

Suplementos de vitamina A

Hay algún estudio que indica que puede haber mala absorción de vitamina A en personas con síndrome de Down, lo que originaría niveles bajos en sangre de esta vitamina; pero en otro estudio realizado con mayor población no se confirmó este dato, y otros varios trabajos han observado concentraciones normales en sangre de vitamina A. Es posible que esporádicamente algún individuo pueda tener peor absorción de vitamina A y niveles bajos. Existe un trabajo de 1978 en el que se agrupó a 23 individuos con síndrome de Down y a sus hermanos, y a todos ellos se les asignó al azar la administración de 1000 UI/día de vitamina A o de placebo durante 6 meses. Antes de iniciar la administración, los que tenían síndrome de Down en ambos grupos presentaban infecciones con mayor frecuencia que sus hermanos, y conforme avanzaba el tratamiento, fue disminuyendo esta diferencia en infecciones entre hermanos con y sin síndrome de Down que habían recibido la vitamina, mientras que se mantuvo en los que no la habían recibido. El estudio ofreció algunos fallos metodológicos que impiden sacar conclusiones firmes.

Debe recordarse que dosis altas de vitamina A y vitamina D pueden llegar a provocar toxicidad.

Suplementos de vitamina B6 y 5-hidroxitriptófano

La razón de suministrar estos productos es la aparición de bajos niveles de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en la sangre de personas con síndrome de Down, a causa de un déficit de 5-HT en las plaquetas. Se pensó que lo mismo ocurriría en las neuronas y que eso sería causa de la hipotonía muscular. El 5-hidroxitriptófano es un aminoácido precursor de la 5-HT. No se ha confirmado que las neuronas de las personas con síndrome de Down tengan menor cantidad de 5-HT. Estudios iniciales mal diseñados mostraron mejoría del tono muscular en grupos pequeños de niños con síndrome de Down. Estudios posteriores bien controlados en 108 niños con síndrome de Down tratados durante 3 años con vitamina B6/5-hidroxitriptófano no mostraron mejoría clínica significativa alguna frente a los que no habían tomado dicha combinación.

Suplementos TNI (Targeted Nutritional Intervention)

A juzgar por lo que se ve en Internet y en las publicaciones no profesionales, este tipo de suplementos constituyen la terapéutica nutritiva más popular que se propone para las personas con síndrome de Down. Sus defensores alegan haber identificado las anomalías bioquímicas propias del síndrome de Down, y han formulado un suplemento nutricional que aborda directamente tales anomalías. Un producto típico contiene unos 56 nutrientes, incluidos los minerales, las vitaminas, las enzimas, los electrolitos, etc. Por desgracia, no es posible encontrar publicado ningún ensayo clínico sobre la eficacia y la seguridad de estos suplementos. Pero en uno de ellos, por ejemplo, aparece la dosis de 1000 mg de vitamina C que puede ser peligrosa para niños, ya que se ha visto que la dosis diaria de 500 m a adultos puede resultar pro-oxidante.

Aminoácidos

En las tres fórmulas más populares (MSB Plus, NuTriVene-D y Haps Caps) y en otras aparecen aminoácidos, basándose en un trabajo de Lejeune de 1992 en el que describía una deficiencia constante de serina y un exceso de cisteína y lisina. Proponía que la administración complementaria de ciertos aminoácidos podría equilibrar los niveles plasmáticos, haciéndolos más similares a los de un organismo normal. Este trabajo sobre aminoácidos no pudo ser confirmado en otro estudio.

Algunos afirman que la sobreexpresión del gen de la cistationina beta-sintasa provoca una deficiencia funcional del ácido fólico, de modo que aunque sus niveles en sangre sean normales el organismo no lo utiliza bien y no puede reparar el ADN que se encuentre lesionado. El hecho es que otros estudios no encuentran niveles altos de la cistationina beta-sintasa.

Suplementos de zinc

El zinc forma parte de la enzima SOD. La propuesta de utilización en el síndrome de Down se basa en estudios en los que se ha demostrado que algunos individuos con síndrome de Down tienen niveles bajos de zinc en sangre. De los 16 estudios realizados, en 13 se demuestra cierto descenso y en 3 no se observan cambios.

Se han realizado 7 ensayos clínicos sobre administración de zinc, pobremente controlados (sin placebo y sin estudio "doble ciego"), en un total de 168 individuos con síndrome de Down de edades comprendidas entre 2 y 22 años. En todos ellos se aprecia una cierta mejoría de la función inmunitaria analizada con pruebas de laboratorio. Existe un trabajo en el que estudio fue bien controlado, realizado en 64 personas con síndrome de Down de 1 a 19 años, en donde un grupo recibió placebo y otro 25 a 50 mg de zinc diariamente, durante 6 meses, y después se intercambió el tratamiento durante otros 6 meses. Se realizaron pruebas de laboratorio para valorar la inmunidad y ciertos parámetros clínicos relacionados con las infecciones, incluidos algunos síntomas. No se apreciaron cambios debidos al zinc ni en la función linfocitaria, ni en los niveles de complemento, ni en el número de infecciones padecidas. Sólo disminuyó un poco en los niños de menos de 10 años el número de días con tos.

Pese a los resultados clínicos de los estudios no controlados y otros de carácter meramente experimental, no se puede afirmar todavía de manera rigurosa que el zinc mejore la función inmunitaria de las personas con síndrome de Down.

Suplementos de selenio

El selenio forma parte de la enzima glutation peroxidasa que, como antes se ha expuesto, forma parte de la maquinaria antioxidante. En algunos trabajos, pero no en todos, se ha visto que puede haber una disminución del selenio sérico en las personas con síndrome de Down. En un estudio, la administración de 10 µg/kg de selenio al día a 48 personas con síndrome de Down de 1 a 16 años durante 6 meses hizo elevar las inmunoglobulinas G2 y G4, y redujo el número de infecciones. Sin embargo no hubo grupo control y hubo una pérdida de la muestra a lo largo del trabajo de casi la mitad de los individuos, por lo que los resultados no son fiables. En otro estudio, la administración de 25 µg/kg a 7 personas de edades entre 1 y 54 años durante 0,3 a 1,5 años hizo elevar la actividad de la glutation peroxidasa y reducir la de la superóxido dismutasa, comparados con otros 10 individuos que no recibieron selenio.

El ácido docosahexaenoico (DHA): un ácido graso omega-3

Se trata de un ácido graso de los que se llaman omega-3, que forma parte de la pared o membrana celular, especialmente de la retina y del cerebro. El organismo lo sintetiza a partir de otros ácidos grasos que se ingieren en la dieta. Algunos estudios han indicado que los niños prematuros no son capaces de sintetizarlo por lo que las fórmulas lácteas para estos niños han de ir enriquecidas con el DHA, y de hecho ya lo suelen estar. Algunos han propuesto que hay que dar suplementos de DHA también a los niños con síndrome de Down porque mejorará el desarrollo del ojo y del cerebro. Nadie ha podido demostrar que estos niños carezcan de DHA, o que no lo sinteticen por sí mismos, o que se beneficien de él. Por tanto, la promoción para que sea administrado complementariamente carece de toda lógica.

Enzimas digestivas

Se ha dicho a los padres que sus hijos con síndrome de Down carecen de ciertas enzimas digestivas, lo que hace que tengan más dificultad para digerir la comida y absorber los nutrientes que de ella se derivan. Es falso. Poseen las mismas enzimas que los demás. Si no las tuvieran, tendrían mayor tendencia a la diarrea cuando justo ocurre lo contrario: tienden al estreñimiento. Lo que sí puede haber es un incremento en la incidencia de enfermedad celíaca, como se afirma en el documento Cuidados de salud en el síndrome de Down durante la infancia.

Piracetam

No es un nutriente sino un fármaco que actúa en el sistema nervioso, y pertenece al grupo de los nootropos. Administrado inicialmente en Europa durante las décadas de 1970-80 para mejorar -pretendidamente- algunas funciones cognitivas, fue redescubierto en Estados Unidos en la década de 1990 y fuertemente promocionado por los medios informativos y vías de difusión extraprofesional para su empleo en los niños con síndrome de Down. Los primeros estudios, en los que se propuso que ejercía algún beneficio, fueron muy mal diseñados. Los estudios más actuales, recientemente publicados, demuestran que no posee valor alguno.

Conclusiones

En una reciente revisión en la que claramente se propone la posibilidad de que el tratamiento del estrés oxidativo pueda ser beneficioso para las personas con síndrome de Down, Ani y colaboradores concluyen con la siguiente frase: "Creemos que hasta la fecha no hay prueba fehaciente y rigurosa de que cualquiera de los suplementos de nutrientes que se utilizan, sirvan para mejorar la evolución del síndrome de Down. Por consiguiente, se necesita urgentemente que se lleve a cabo buenos ensayos clínicos capaces de valorar la hipótesis de que los suplementos con antioxidantes pueden mejorar los resultados en las personas con síndrome de Down".

Leshin escribe:

"En 1996, el American College of Medical Genetics afirmó que no había prueba alguna de que el tratamiento con piracetam o con suplementos de aminoácidos mejorara el funcionamiento mental de las personas con síndrome de Down. En 1997, la National Down Syndrome Society previno a los padres que "no se ha podido comprobar que la administración de terapias relacionadas con las vitaminas -por ejemplo, las combinaciones de vitaminas/minerales/aminoácidos/hormonas, enzimas- sea en modo alguno beneficiosa y que no hay resultados positivos científicamente válidos. Y no se conocen sus efectos a largo plazo". A pesar de todo ello, su uso sigue siendo popular y sigue habiendo gran interés en este tipo de terapias, que es ampliamente promocionado. Se les dice que estas terapias no hacen daño y a lo mejor ayudan, por lo que los padres deciden que puede valer la pena hacer un intento. Interesa señalar que cuantos ensayos se han hecho con metodología correcta, han sido negativos".

Para terminar, debemos insistir en un hecho fundamental: existe una gran variabilidad en la evolución del desarrollo corporal y cognitivo de las diversas personas con síndrome de Down. El hecho de que avance bien un niño sometido a este tipo de terapias complementarias no significa nada, porque otros muchos también evolucionan bien sin ese tipo de terapias. Es preciso comprobarlo en un grupo con un número suficiente de individuos y en las condiciones de rigor científico que hemos descrito anteriormente (v. Requisitos de un buen ensayo clínico). Cuando se cumplen estos requisitos, los resultados suelen ser negativos.

En la elaboración de este documento, hemos tenido en cuenta trabajos fundamentales:

Ani C, Grantham-McGregor S, Muller D. Nutritional supplementation in Down syndrome: theoretical considerations and current status. Developmental Medicine & Child Neurology 2000; 42: 207-213.
Coleman M. Vitaminas y síndrome de Down. Revista Síndrome de Down 1997; 14: 128-131.
Flórez J. El tratamiento farmacológico del síndrome de Down. En: Síndrome de Down. IAMER, Madrid 1983, p. 209-228.
Flórez J. Nuevos tratamientos. Revista Síndrome de Down 1999; 16: 49-51.
Leshin L. Nutritional supplements for Down syndrome; a highly questionable approach. www.ds-health.com.