Nuevos estudios
Un nuevo avance en la explicación de por qué son menos frecuentes los tumores sólidos en las personas con síndrome de Down viene de la mano de un estudio realizado en Estados Unidos y publicado recientemente en la revista Nature (Baek K-H, Zaslavsky A, Lynch RC, Brito C et al. Down’s syndrome suppression of tumour growth and the role of calcineurin inhibitor DSCR1. Nature , doi:10.1038/nature08062). El estudio se centra en un mecanismo que es externo a las células tumorales, pero que resulta imprescindible para que los tumores crezcan y se mantengan: el proceso llamado angiogénesis. La angiogénesis es el mecanismo por el que se forman y proliferan nuevos vasos sanguíneos encargados de irrigar a los tejidos, llevándoles los elementos nutritivos que son necesarios para su mantenimiento. En el caso de los tumores, la formación de estos nuevos vasos sanguíneos es imprescindible para nutrir a las células tumorales, de modo que éstas crezcan y se reproduzcan, dando origen al crecimiento y consolidación del tumor. Un elemento fundamental que actúa como la señal que dispara y mantiene el proceso de la angiogénesis es el llamado factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): su acción es imprescindibe para conseguir la proliferación de las células endoteliales, es decir, las células que recubren la pared interior (endotelio) de un vaso sanguíneo. La acción del VEGF requiere la actividad de otra molécula de gran importancia: la calcineurina; si la calcineurina está activada, el VEGF ejerce su acción proliferativa del endotelio vascular, pero si la calcineurina está inactivada, el VEGF deja de funcionar.
Pues bien, existe un gen en el cromosoma 21 llamado DSCR1 (Down Syndrome Candidate Region-1) o también RCAN1, que codifica una proteína que regula negativamente, es decir, perturba o limita el proceso de la acción activadora de VEGF-calcineurina sobre el endotelio vascular. Este gen, por tanto, está triplemente expresado en las células de las personas con síndrome de Down (incluidas las células endoteliales) y en el ratón Ts65Dn (un modelo animal de síndrome de Down).
El estudio que acaba de aparecer y comentamos ha demostrado lo siguiente: En primer lugar, se comprobó que la proteína DSCR1, producida por su correspondiente gen, está aumentada en los tejidos de personas con síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn como corresponde a la mayor representación de ese gen (3 copias en lugar de 2) en ambos casos. Las células endoteliales de los ratones Ts65Dn mostraron aumento de Dscr1 y respondieron mucho menos a la acción proliferativa del VEGF. Pueden trasplantarse células tumorales a ratones en los que provocarán los correspondientes tumores. Pues bien, el trasplante de dos líneas distintas de células tumorales a ratones Ts65Dn fracasó parcialmente en el crecimiento y desarrollo de los correspondientes tumores, y esto fue correlacionado con un marcado descenso en la densidad de los capilares sanguíneos. También se pueden formar teratomas experimentalmente a partir de la inoculación de células madre pluripotentes a ratones inmunodeficientes (Rag2-/- Il2rg-/-). Cuando los teratomas provenían de células madre pluripotentes derivadas de síndrome de Down, en los teratomas resultantes la densidad de sus microvasos fue claramente menor que cuando provenían de células madres pluripotentes normales.
Se elaboraron ratones transgénicos para el gen Dscr1, en los que lógicamentese apreció un marcado aumento de Dscr1 en las células endoteliales. Estas células mostraron una menor respuesta proliferativa al VEGF. Y cuando se les inoculó células de carcinoma pulmonar de Lewis o células de melanoma para inducir la aparición de tumores, se apreció una menor capacidad para mantener estos tumores debido a una menor proliferación vascular (angiogénesis).
Puesto que el aumento en la expresión de Dscr1 atenúa la actividad VEGF-calcineurina-NFAT, es posible que otros genes presentes en el cromosoma 21 que regulan también esta vía activa puedan influir igualmente en reducir la capacidad angiogénica. Uno de estos genes es el Dyrk1a, que también se expresa en las células endoteliales. Se comprobó que la presencia de Dyrk1a incrementaba aún más la capacidad inhibidora del Dscr1 sobre la angiogénesis.
El conjunto de todos estos resultados implican al gen Dscr1 presente en el cromosoma 21 como uno de los factores que, al estar triplemente representado en el síndrome de Down, contribuyen a reducir la incidencia de cáncer en el síndrome de Down. Su acción se debe a su capacidad para inhibir la calcineurina y, de este modo, perturbar la acción de la vía VEGF-calcineurina-NFAT como responsable última de la angiogénesis tumoral. El gen Dyrk1a, también presente en el cromosoma 21, es otro elemento que contribuye a esta acción inhibidora.
