Cáncer Síndrome de Down
En las personas con síndrome de Down, se conoce mal la patología tumoral porque durante mucho tiempo ha quedado enmascarada por complicaciones malformativas e infecciosas que reducían la esperanza de vida. Todavía recientemente, los estudios sobre las causas de muerte en el síndrome de Down colocaban a los cánceres en el 5º o 6º puesto. Se estima actualmente que en la trisomía 21 los cánceres serían al menos tan frecuentes como en la población general. En todo caso, se desmarcan porque presentan un reparto de los tipos de tumores netamente diferente del que existe en la población general.
La distinción clásica entre tumores malignos sanguíneos (o hemopatías malignas) y tumores sólidos malignos o cánceres sólidos, cobra aquí toda su importancia porque su incidencia en las personas con trisomía 21 es netamente divergente. Es por este motivo por el que las leucemia, más frecuentes, están bien estudiadas. En cambio, los tumores sólidos que son menos frecuentes, no han sido hasta ahora objeto de trabajos clínicos específicos. Veremos que, incluso en el grupo de los tumores sólidos, ciertos tipos se encuentran sobrerrepresentados y esos tumores aparecen más precozmente, mientras que otros son sorprendentemente raros.
Este reparto global, muy particular en los cánceres de la trisomía 21, ha sido denominado perfil tumoral (Satgé y col., 1998a) por analogía con el perfil malformativo que caracteriza al particular reparto de malformaciones en una afectación genética determinada. Si se conoce bien este perfil tumoral, se realizará un mejor seguimiento médico de las personas con síndrome de Down.
¿Están aumentando los cánceres en el SD?
¿Hay un aumento de riesgo de desarrollar una afección maligna por parte de las personas con síndrome de Down? Es difícil responder a esta pregunta de una manera tajante. La idea comúnmente admitida de que este riesgo está netamente aumentado se debe a la fuerte incidencia de leucemias en los niños con trisomía 21. Pero esta incidencia disminuye claramente con la edad, y los tumores sólidos habituales del niño y del adulto son menos frecuentes en el síndrome de Down. Este hecho impide generalizar para todas las edades y para todos los tipos tumorales lo que es verdadero para las leucemias en los primeros años de la vida. La elevación del riesgo se encuentra sobre todo en los primeros años de vida. El análisis por tipo de tumores va a ilustrar otras particularidades que nos conducen a abordar de manera separada los tumores del niño y los del adulto.
Los cánceres del niño
El síndrome de Down es la segunda causa genética de cánceres en la infancia (Narod y col., 1991), esencialmente por el hecho de presentar un mayor número de leucemias; en cambio, los tumores sólidos, en especial los cerebrales y abdominales, son particularmente raros.
Leucemias
Se estima que una persona de cada cien que nazca con síndrome de Down tendrá leucemia. Esta proporción es muy superior a la de la población ordinaria.
Tumores sólidos
Conforme las leucemias son numerosas y han sido muy estudiadas, los tumores sólidos infantiles son globalmente menos frecuentes que en los niños sin síndrome de Down. No obstante, dentro de este grupo muy heterogéneo de tumores sólidos, distinguimos un pequeño grupo de tumores en exceso.
Los cánceres sólidos más frecuentemente descritos en los niños con trisomía 21 son los tumores germinales, es decir los tumores que se desarrollan a partir de las células de la reproducción. Se desarrollan esencialmente en los testículos, en menor grado en los ovarios, pero también en la región abdominal posterior y en la región cerebral, y para esta última localización de modo particular en la raza asiática. Son los tumores denominados seminomas, disgerminomas, teratocarcinomas, tumores de senos endodérmicos, coriocarcinomas. Su pronóstico varía según el tipo histológico, la localización y el grado de extensión tumoral. Como para las leucemias, su tratamiento puede imponer problemas importantes de toxicidad (Dexeus y col., 1988; Chik y col., 1999)
El segundo grupo de tumor sólido en exceso es el de los linfomas (Barber y Spiers, 1964; Satgé y col., 1996). Son tumores sólidos que se desarrollan a partir de células sanguíneas y que se manifiestan por modificaciones del volumen de los ganglios linfáticos, del hígado, del bazo. Son de diverso tipo, incluyendo también la enfermedad de Hodgkin. Se dispone todavía de pocos datos sobre su evolución bajo tratamiento. Para estos dos últimos tipos de tumores, destaca un neto predominio en niños. Se han descrito también casos de aparición muy precoz, como las lesiones precancerosas, testiculares en el período fetal (Jacobsen y Henriques, 1992) y un caso muy excepcional de linfoma neonatal (Lorenzana y Schorin, 1989). Este carácter, de aparición precoz, es un índice clásico de predisposición genética a los tumores.
Se discute desde hace tiempo la frecuencia de los tumores cerebrales y, en ausencia de un estudio epidemiológico para este tema, no es siempre posible saber si están globalmente en exceso o son menos frecuentes que en la población general (Narod y col., 1991). Queda también por definir si se dan en exceso los sarcomas, es decir, los tumores desarrollados a partir de los tejidos de sostén del organismo, como son los músculos, los huesos, los cartílagos, los tejidos conjuntivos (tendones, aponeurosis así como las paredes de ciertos órganos). Por último, puesto que se ha publicado un número importante de casos de tumores oculares (retinoblastomas), habría que saber cuál es su frecuencia real en la trisomía 21. Otros cánceres específicamente infantiles son netamente más raros en la trisomía 21 que en la población general. Son los llamados tumores embrionarios o del blastema, porque vistos al microscopio reproducen el aspecto de órganos del embrión humano. Así, en la trisomía 21 sólo se han descrito 3 casos de neuroblastomas (tumor nervioso de la glándula suprarrenal), 3 casos de nefroblastomas (riñón), 1 caso de hepatoblastoma (hígado), ninguno de meduloblastoma (tejido nervioso cerebral), ni de pneumoblastoma (pulmón), ni de pancreatoblastoma (páncreas), 1 de gonadoblastoma (ovario y testículo). Dos estudios epidemiológicos recientes han confirmado esta rareza en cuanto a los neuroblastomas (Satgé y col., 1998b) y nefroblastomas (Olson y col., 1995). Hasta el presente, el estado de los retinoblastomas (tumor del blastema de la retina, del que hemos comentado anteriormente) parece diferente y queda pendiente de mayor precisión.
Una encuesta epidemiológica reciente. Satgé y col. (2003) han publicado los resultados obtenidos sobre tumores sólidos en niños con síndrome de Down, recogidos en todos los centros de la Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica entre 1980 y 2001. Cubre una población general de 15 millones de personas con una edad inferior a 20 años. En este periodo se registraron 21 casos de tumores sólidos en personas con SD de edad inferior a 20 años. De estos 21 casos, 6 aparecieron en el primer año de vida y 8 entre los 15 y 19 años. El tipo de tumores fue el siguiente:
Los resultados confirman las afirmaciones anteriormente expuestas:
- En su conjunto, los tumores sólidos aparecen en los niños con síndrome de Down con menos frecuencia que en el resto de la población.
- Algunos de estos tumores, sin embargo, son más frecuentes que en los de la población general: los de células germinales, los sólidos de tejido hematopoyético y los retinoblastomas.
- Son muy raros, claramente, menos frecuentes que en el resto de los niños, los tumores cerebrales y los embrionarios.
Tumores benignos
Es difícil saber si los tumores benignos como los angiomas (desarrollados a partir de los vasos sanguíneos), los lipomas (del tejido graso) y los fibromas (tejido fibroso) son frecuentes en el síndrome de Down porque son globalmente poco descritos. No conviene descartar de entrada la posibilidad de que existan tales tumores benignos ante una masa anormal, de situación superficial o en órganos profundos de un niño. Se estima que los pequeños tumores cutáneos benignos y múltiples de las glándulas sudoríparas, en los párpados y a veces en otras zonas del cuerpo, son treinta veces más frecuentes en la trisomía 21. Tenderán a aparecer a una edad más precoz y a veces a estar muy extendidos (Butterworth y col., 1964) pero son lesiones cuyo impacto es poco importante.
Los cánceres del adulto
Raras veces se describen y son mal conocidos los cánceres del adulto en el síndrome de Down. Esto se explica en parte por una esperanza de vida que estaba netamente reducida hace unos decenios. De hecho, ello se traducía también en una disminución real de incidencia de esos tumores. Más aún que el niño, el adulto con trisomía 21 parecía protegido contra los cánceres.
Algunos tumores sólidos, sin embargo, son más frecuentes en la edad adulta. Son los mismos cánceres desarrollados a partir de las células germinales y de las células sanguíneas que ya hemos visto, y que muestran que el riesgo neoplásico que les afecta continúa más allá de la infancia. Los cánceres testiculares de células germinales, que ya hemos citado, aparecen en el adulto joven de la población general con una incidencia de 5 por cada 100.000 varones aproximadamente. En la trisomía 21 el riesgo es más elevado, estimándose que se multiplica entre x6 y x50 y queda por precisar, si bien su realidad está actualmente admitida (es decir, un varón con trisomía 21 tendría la posibilidad de desarrollar este tipo de cáncer entre un caso por 3.000 y un caso por 400) (Satgé y col., 1997; Dieckman y col.,1997). El examen de los testículos es uno de los elementos de seguimiento oncológico en los varones con trisomía 21, sobre todo porque el tratamiento de estos cánceres da resultados tanto mejores cuanto más precozmente son diagnosticados en su estado de evolución.
El segundo grupo corresponde a los linfomas, pero queda todavía por establecer el grado de riesgo. En términos prácticos, la frecuencia de la patología infecciosa en el síndrome de Down puede hacer olvidar una posible patología tumoral que también se manifiesta en forma de grandes ganglios linfáticos.
Para los demás tumores, no se posee todavía suficientes elementos para afirmar si hay elevación de riesgo: es el caso de los tumores pancreáticos, de los tumores cerebrales y de los cánceres de ovario (Windham y col., 1985).
Por otra parte, numerosos tumores son menos frecuentes. Así, una encuesta muestra que el riesgo de leucemia, contrariamente a lo que se pensaba (Fong y Brodeur, 1987) desciende netamente con la edad pudiendo legar a ser inferior al de la población general después de los 30 años (Hasle y col., 2000).
La gran mayoría de los cánceres de los adultos en la población general son, con mucho, los carcinomas. Son los cánceres que se desarrollan a partir de las superficies internas de los órganos huecos, de las glándulas y de la piel. Los carcinomas son claramente menos frecuentes en la trisomía 21. Así, no conocemos ningún caso publicado de cáncer de próstata en los varones con síndrome de Down, mientras que éstos son la segunda variedad de cánceres masculinos en los países de la Unión Europea. La incidencia de estos tumores aumenta fuertemente a partir de los 50 años. Su ausencia puede quizá deberse en gran parte a la menor duración de vida en el síndrome de Down. Pero este argumento no sirve para explicar la rareza de los cánceres de mama para los que no hemos encontrado publicados más que cuatro casos (Jackson y col., 1968; Scholl y col., 1982; Bernardino y col., 1997), ya que aparecen a una edad menos tardía. Su escasez había sido sugerido en dos estudios epidemiológicos (Scholl y col., 1982; Oster y col., 1975), y se confirma claramente en la encuesta danesa en la que no se había observado ningún caso, mientras que hubiese habido que atender más de 7 si la incidencia hubiese sido la misma que en la población general (Hasle y col., 2000). Esta rareza del tumor sólido femenino más frecuente en el mundo (Hill y col., 1997) resulta extraordinaria puesto que el riesgo de cáncer de mama aumenta cuanto menor es el número de hijos, y las mujeres jóvenes con síndrome de Down tienen hijos muy excepcionalmente. Paralelamente, se ha señalado un solo caso de carcinoma uterino (Hasle y col., 2000). Los carcinomas digestivos parecen también inusualmente raros. Que sepamos, se ha publicado un solo caso de carcinoma esofágico, 4 cánceres gástricos (Satgé y col., 1998c), 4 cánceres colo-rectales publicados teniendo en cuenta que estos últimos representan alrededor del 15% del conjunto de cánceres normalmente. Se puede señalar también la rareza de los cánceres de vejiga (3 casos), de la piel (3 casos), del tiroides (2 casos), de los bronquios (2 casos) y la ausencia, que sepamos, de publicación de carcinoma de boca y faringe. Los cánceres metastásicos, de origen desconocido, también son publicados excepcionalmente (Hasle y col., 2000).
La rareza de las observaciones descritas en la literatura médica sugiere una incidencia verdaderamente baja, confirmada por los estudios epidemiológicos. Evidentemente, se necesitan estudios epidemiológicos complementarios para precisar bien la importancia de la reducción del riesgo.
En conjunto, pues, los adultos con trisomía 21, y más particularmente las mujeres, parecen estar globalmente mejor protegidas contra los cánceres habituales de la población general. Las variaciones en la incidencia pueden ser muy diferentes e incluso estar invertidas entre un tipo tumoral y otro. En consecuencia, es difícil considerar que un solo factor pueda ser el responsable de modificaciones tan diversas. Es probable que intervengan varios factores con un impacto diferente según el tipo de cáncer y el órgano en cuestión, y por tanto según el tejido en el que esté desarrollado. A este respecto, hemos visto cómo el tejido formador de los elementos sanguíneos es particularmente vulnerable (leucemias, linfomas), así como el tejido de las células de la reproducción (tumores germinales), mientras que el tejido nervioso y el tejido renal en el niño, y los tejidos epiteliales del adulto son netamente resistentes.
¿Cuáles son las causas de los cánceres y de sus variaciones?
Como se comprenden mal los mecanismos carcinológicos de la trisomía 21, se han propuesto hipótesis variadas. Se ha señalado, de manera confusa, la intervención de varios factores; algunos pueden favorecer la iniciación del cáncer, mientras que otros pueden reducir su producción al favorecer la diferenciación celular o la muerte celular.
De modo esquemático, al igual que para las personas que no tienen trisomía 21, se puede considerar dos órdenes de factores: los factores externos u exógenos que favorecen (por ejemplo, el alcohol, el tabaco y los tóxicos químicos) o protegen (por ejemplo, las vitaminas) contra la carcinogénesis, y los factores constitucionales o genéticos propios del individuo. Los dos grupos de factores son muy interdependientes porque el impacto de un agente externo es tanto más marcado cuanto más vulnerable a ese agente sea el sujeto, de modo constitucional.
Los factores exógenos pueden tener un papel preponderante en la carcinogénesis, por ejemplo para los carcinomas de la piel (papel de las radiaciones solares), los carcinomas orofaríngeos y bronquiales (papel del tabaco y del alcohol), los carcinomas cervico-uterinos (papel del comportamiento sexual). Los carcinomas son raros, y algunos muy raros, en los adultos con síndrome de Down. De hecho, estas personas viven a menudo en un ambiente protegido en relación con numerosos factores carcinógenos: no fuman o lo hacen poco, beben poco o muy poco alcohol, tiene una vida sexual menos activa y no están sometidas a los tóxicos profesionales como lo sería una muestra de personas en la población general. En cambio, es posible que el impacto de ciertos factores sea más fuerte. Schapiro (1994) considera que en le síndrome de Down, el organismos es menos apto para compensar agresiones externas del ambiente.
Los factores constitucionales son más evidentes para los cánceres del niño pero también posiblemente para los del adulto.
1. Así la fragilidad en el ADN y las anomalías de los mecanismos de reparación, observadas en los linfocitos de las personas con síndrome de Down, en presencia de agentes químicos y de radiaciones, han sido puestas en relación con el exceso de leucemias (Bartholomei-Santos y De Lucca, 1997)
2. Paralelamente, el sistema inmunitario, es decir de defensa del organismo frente a los agentes externos infecciosos, es deficitario en la trisomía 21, y se achaca a estos déficit el exceso de infecciones y de enfermedades autoinmunes en la trisomía 21 (Rogers y Coleman, 1992). Se considera a esta déficit de carácter moderado, pero podría explicar en parte el exceso de linfomas de la trisomía 21, siendo los linfomas los cánceres que de forma regularse encuentran en exceso en las deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas (Penn, 1994).
3. Las perturbaciones de los fenómenos de crecimiento y de diferenciación celular son el resultado de desequilibrios bioquímicos debidos al exceso de genes que se encuentran en el cromosoma 21 extra. Estos desequilibrios pueden perturbar complejos mecanismos celulares. Algunos de estos genes son oncogenes o genes del cáncer que juegan su papel en la transformación cancerosa. Existen tres oncogenes en el cromosoma 21: ETS2, ERG y RUNX1 (Savasan y col., 1997). El gen RUNX1 por ejemplo podría estar implicado en el exceso de leucemias de las personas con síndrome de Down así como en las de la población general. Un factor de diferenciación nerviosa, la proteína S100? podría, por el contrario, al ejercer una acción de maduración celular, impedir el desarrollo de tumores nerviosos intra y extracraneales (Satgé y col., 1998b). Además, parece muy verosímil que el cromosoma 21 contenga genes supresores de cánceres contra los tumores epiteliales (Yamamoto y col., 1999). Recientemente, el factor de transcripción Sim2, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 21, ha sido implicado en la génesis de ciertos tumores sólidos (De Young et al., 2003).
4. Ciertas características fisiológicas del síndrome de Down pueden constituir un factor de riesgo. Así, el exceso de hormonas hipofisarias FSH y LH, actuando sobre los ovarios y los testículos, pueden favorecer los tumores germinales testiculares (Satgé y col., 1997). Como los hemos recordado anteriormente, la ausencia de embarazo es un factor de riesgo para el cáncer de mama (Hill y col., 1997). Una malformación, la criptorquidia o testículo que no ha descendido a la bolsa escrotal, aumenta el riesgo de cáncer de testículo. Afortunadamente, las otras malformaciones, especialmente las cardíacas y digestivas más frecuentes en el síndrome de Down, no favorecen la aparición de cánceres.
5. La fórmula cariotípica podría también jugar un papel. Se ha sugerido que las leucemias serían un poco más frecuentes para las personas con un cariotipo raro de tipo mosaico, traslocación, isocromosoma (Shen y col., 1995). Esto sigue siendo debatible y no ha sido confirmado por un estudio reciente (Traub y col., 1999).
Actitud terapéutica
La diversidad en la frecuencia con que los distintos tumores aparecen en las personas con síndrome de Down, según su edad, condiciona la actitud del clínico hacia el diagnóstico. Las medidas de prevención, que incluyen las exploraciones programadas, han de ser similares a las establecidas para el resto de la población.
En principio, la actitud terapéutica ante la presencia de un tumor determinado debe ser la misma que se propone para la población general. Sin embargo, la problemática física o mental puede condicionar la toma de determinadas decisiones. En efecto, la presencia de otras alteraciones orgánicas o de menor capacidad adaptativa impone limitaciones al uso de determinadas maniobras o agentes terapéuticos, porque su toxicidad puede afectar excesivamente algunas funciones (Satgé et al., 2003). Ello exige reducir la dosis de un producto determinado a costa de restringir su eficacia, por lo que habrá que recurrir a otros productos alternativos. Piénsese, por ejemplo, en la cardiotoxicidad de la daunorubicina y doxorubicina en personas con malformaciones cardíacas, o en la neurotoxicidad del cisplatino o la vincristina).
La toxicidad hematológica de los diversos agentes puede ser también mayor: igualmente pueden ser más intensas las reacciones de las mucosas en forma de mucositis. Algunos productos pueden ser menos eficaces (metotrexato), obligando a aumentar la dosis, y otros en cambio ser más sensibles (citarabina, mitoxantrona). La aplicación de la radioterapia puede resultar más complicada por la necesidad de mantener inmóvil al paciente; en ocasiones ha habido que anestesiarle.
¿Protege el síndrome de Down frente al cáncer?
Los estudios epidemiológicos correlativos son magníficos instrumentos analíticos que arrojan mucha luz para comprender determinados aspectos de la salud y la enfermedad. Es así como se ha afirmado que la incidencia de tumores sólidos en las personas con síndrome de Down es inferior a la de la población general. Pero este tipo de análisis no informa sobre los mecanismos responsables; y a veces ofrecen datos contradictorios o conflictivos, como es el caso de la presencia de cáncer en el síndrome de Down. En esta patología se dan dos circunstancias. Por una parte, es mayor la incidencia de las leucemias en el síndrome de Down, especialmente la megacarioblástica . Por otra, estudios importantes indican que la incidencia de tumores sólidos es menor. En este sentido destaca el estudio de Young et al. (2002) que analizó los registros de defunción de más de 17.000 individuos con síndrome de Down, y confirmó la mayor incidencia de leucemia y la menor incidencia de tumores sólidos (7% de la frecuencia observada en la población general) a excepción de los tumores de testículo en los que podría influir la frecuencia con que no descienden los testículos a su posición ordinaria. Para un análisis más detallado de la problemática del cáncer en el síndrome de Down.
Si esta apreciación es cierta, cabría deducir que la trisomía de ciertos genes presentes en el cromosoma 21 podría aportar protección al desarrollo de tumores sólidos.
Para profundizar en este concepto y en los mecanismos posiblemente implicados, el laboratorio de Robert H. Reeves ha realizado un estudio complejo que acaba de publicar en la revista Nature y que vamos a intentar explicarlo (Sussan TE, Yang A, Li F, Ostrowski MC, Reeves RH. Trisomy represses ApcMin-mediated tumours in Mouse models of Down’s syndrome. Nature 2008; 451: 73-76). El estudio experimental se ha basado en dos instrumentos esenciales: a) la manipulación del cromosoma 16 del ratón, que contiene cerca de la mitad de los genes correspondientes al cromosoma 21 humano, y b) la utilización los llamados ratones ApcMin que son un modelo animal caracterizado por desarrollar de manera abundante tumores intestinales a lo largo de su vida.
A partir del ratón trisómico Ts65Dn, que es un modelo animal de síndrome de Down caracterizado por el hecho de que su tercer cromosoma 16 es un cromosoma parcial en donde se encuentran 108 genes homólogos del 21 humano, incluidos los 33 genes de la región crítica SD (v. sus características en Listado de genes en el cromosoma 21, estos investigadores cruzaron ratas hembras Ts65Dn (o sea, las portadoras de la trisomía) con ratones machos ApcMin(o sea,los portadores de producción de tumores intestinales). Encontraron que las crías de este cruce que poseían trisomía (3 copias del cromosoma 16) + ApcMin desarrollaron un número de tumores intestinales significativamente menor (44%) que las crías que sólo poseían 2 copias del cromosoma 16 + ApcMin; y el tamaño de los tumores era también menor. Es decir, a pesar de que ambos grupos poseían el mismo elemento promotor de tumores (ApcMin), diferían en su formación: producían menos tumores los trisómicos que los no trisómicos.
A continuación cruzaron ratones trisómicos Ts1Rhr (cuyo tercer cromosoma 16 sólo contiene la región crítica de 33 genes del 21 humano) con ratones ApcMin. De nuevo observaron que las crías con trisomía (Ts1Rhr/ ApcMin) desarrollaban menos tumores que las crías sin trisomía euploides ApcMin. Es decir, bastaba que la trisomía 16 se limitara al segmento donde están 33 cromosomas para que se mantuviera el efecto protector.
En una tercera etapa cruzaron ratones ApcMin con ratones manipulados a los que se les había suprimido, en uno de sus dos cromosomas 16, justo la región crítica de 33 genes, por lo que eran monosómicos para ese segmento (ratones Ms1Rhr). En sus crías monosómicas para esa región, apareció un aumento de hasta 101% en el número de tumores intestinales.
Es decir, la presencia de trisomía del segmento crítico reduce la incidencia de tumores intestinales, mientras que la presencia de monosomía de ese segmento la favorece. Hay, pues, un efecto dosis de gen: a más copias de gen, menos tumores; a menos copias de gen, más tumores.
¿Cuál o cuáles de esos 33 genes presentes en la región crítica del cromosoma 16 podrían ser los responsables de esa protección?
Varios de esos genes muestran relación con mecanismos responsables del desarrollo de tumores; entre ellos el proto-oncogén Ets2. Pero curiosamente, este gen se muestra ambivalente: puede ser favorecedor o represor.
Los investigadores manipularon específicamente el gen Ets2, de modo que cuando los ratones Ts1Rhr tenían 3 copias de este gen junto con los otros 32 de la región crítica, la incidencia de tumores disminuyó; mientras que en los ratones en los que había 2 copias del gen Ets2 aun cuando seguían estando los otros 32 genes de la región, el número de tumores aumentó. Parece, pues, que en la acción represora de la aparición de estos tumores participa el gen Ets2.
Este último hallazgo resulta sorprendente a la vista de la acción promotora que el gen Ets2 ejerce en otros tumores experimentales (p. ej., en el ratón PyMT que es un modelo experimental de cáncer de mama).
Del conjunto del trabajo derivan dos importantes consecuencias. La primera es que el exceso de dosis de un gen, aunque en sí tenga capacidad tumorígena, puede resultar protector frente al desarrollo del cáncer. La segunda es que no podríamos haber predicho esta realidad de no haber sido por la realidad clínica observada previamente en los individuos con síndrome de Down: es algo que se lo debemos a él.
Nuevos estudios
Un nuevo avance en la explicación de por qué son menos frecuentes los tumores sólidos en las personas con síndrome de Down viene de la mano de un estudio realizado en Estados Unidos y publicado recientemente en la revista Nature (Baek K-H, Zaslavsky A, Lynch RC, Brito C et al. Down’s syndrome suppression of tumour growth and the role of calcineurin inhibitor DSCR1. Nature , doi:10.1038/nature08062). El estudio se centra en un mecanismo que es externo a las células tumorales, pero que resulta imprescindible para que los tumores crezcan y se mantengan: el proceso llamado angiogénesis. La angiogénesis es el mecanismo por el que se forman y proliferan nuevos vasos sanguíneos encargados de irrigar a los tejidos, llevándoles los elementos nutritivos que son necesarios para su mantenimiento. En el caso de los tumores, la formación de estos nuevos vasos sanguíneos es imprescindible para nutrir a las células tumorales, de modo que éstas crezcan y se reproduzcan, dando origen al crecimiento y consolidación del tumor. Un elemento fundamental que actúa como la señal que dispara y mantiene el proceso de la angiogénesis es el llamado factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): su acción es imprescindibe para conseguir la proliferación de las células endoteliales, es decir, las células que recubren la pared interior (endotelio) de un vaso sanguíneo. La acción del VEGF requiere la actividad de otra molécula de gran importancia: la calcineurina; si la calcineurina está activada, el VEGF ejerce su acción proliferativa del endotelio vascular, pero si la calcineurina está inactivada, el VEGF deja de funcionar.
Pues bien, existe un gen en el cromosoma 21 llamado DSCR1 (Down Syndrome Candidate Region-1) o también RCAN1, que codifica una proteína que regula negativamente, es decir, perturba o limita el proceso de la acción activadora de VEGF-calcineurina sobre el endotelio vascular. Este gen, por tanto, está triplemente expresado en las células de las personas con síndrome de Down (incluidas las células endoteliales) y en el ratón Ts65Dn (un modelo animal de síndrome de Down).
El estudio que acaba de aparecer y comentamos ha demostrado lo siguiente: En primer lugar, se comprobó que la proteína DSCR1, producida por su correspondiente gen, está aumentada en los tejidos de personas con síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn como corresponde a la mayor representación de ese gen (3 copias en lugar de 2) en ambos casos. Las células endoteliales de los ratones Ts65Dn mostraron aumento de Dscr1 y respondieron mucho menos a la acción proliferativa del VEGF. Pueden trasplantarse células tumorales a ratones en los que provocarán los correspondientes tumores. Pues bien, el trasplante de dos líneas distintas de células tumorales a ratones Ts65Dn fracasó parcialmente en el crecimiento y desarrollo de los correspondientes tumores, y esto fue correlacionado con un marcado descenso en la densidad de los capilares sanguíneos. También se pueden formar teratomas experimentalmente a partir de la inoculación de células madre pluripotentes a ratones inmunodeficientes (Rag2-/- Il2rg-/-). Cuando los teratomas provenían de células madre pluripotentes derivadas de síndrome de Down, en los teratomas resultantes la densidad de sus microvasos fue claramente menor que cuando provenían de células madres pluripotentes normales.
Se elaboraron ratones transgénicos para el gen Dscr1, en los que lógicamentese apreció un marcado aumento de Dscr1 en las células endoteliales. Estas células mostraron una menor respuesta proliferativa al VEGF. Y cuando se les inoculó células de carcinoma pulmonar de Lewis o células de melanoma para inducir la aparición de tumores, se apreció una menor capacidad para mantener estos tumores debido a una menor proliferación vascular (angiogénesis).
Puesto que el aumento en la expresión de Dscr1 atenúa la actividad VEGF-calcineurina-NFAT, es posible que otros genes presentes en el cromosoma 21 que regulan también esta vía activa puedan influir igualmente en reducir la capacidad angiogénica. Uno de estos genes es el Dyrk1a, que también se expresa en las células endoteliales. Se comprobó que la presencia de Dyrk1a incrementaba aún más la capacidad inhibidora del Dscr1 sobre la angiogénesis.
El conjunto de todos estos resultados implican al gen Dscr1 presente en el cromosoma 21 como uno de los factores que, al estar triplemente representado en el síndrome de Down, contribuyen a reducir la incidencia de cáncer en el síndrome de Down. Su acción se debe a su capacidad para inhibir la calcineurina y, de este modo, perturbar la acción de la vía VEGF-calcineurina-NFAT como responsable última de la angiogénesis tumoral. El gen Dyrk1a, también presente en el cromosoma 21, es otro elemento que contribuye a esta acción inhibidora.
