¿Protege el síndrome de Down frente al cáncer?
Los estudios epidemiológicos correlativos son magníficos instrumentos analíticos que arrojan mucha luz para comprender determinados aspectos de la salud y la enfermedad. Es así como se ha afirmado que la incidencia de tumores sólidos en las personas con síndrome de Down es inferior a la de la población general. Pero este tipo de análisis no informa sobre los mecanismos responsables; y a veces ofrecen datos contradictorios o conflictivos, como es el caso de la presencia de cáncer en el síndrome de Down. En esta patología se dan dos circunstancias. Por una parte, es mayor la incidencia de las leucemias en el síndrome de Down, especialmente la megacarioblástica . Por otra, estudios importantes indican que la incidencia de tumores sólidos es menor. En este sentido destaca el estudio de Young et al. (2002) que analizó los registros de defunción de más de 17.000 individuos con síndrome de Down, y confirmó la mayor incidencia de leucemia y la menor incidencia de tumores sólidos (7% de la frecuencia observada en la población general) a excepción de los tumores de testículo en los que podría influir la frecuencia con que no descienden los testículos a su posición ordinaria. Para un análisis más detallado de la problemática del cáncer en el síndrome de Down.
Si esta apreciación es cierta, cabría deducir que la trisomía de ciertos genes presentes en el cromosoma 21 podría aportar protección al desarrollo de tumores sólidos.
Para profundizar en este concepto y en los mecanismos posiblemente implicados, el laboratorio de Robert H. Reeves ha realizado un estudio complejo que acaba de publicar en la revista Nature y que vamos a intentar explicarlo (Sussan TE, Yang A, Li F, Ostrowski MC, Reeves RH. Trisomy represses ApcMin-mediated tumours in Mouse models of Down’s syndrome. Nature 2008; 451: 73-76). El estudio experimental se ha basado en dos instrumentos esenciales: a) la manipulación del cromosoma 16 del ratón, que contiene cerca de la mitad de los genes correspondientes al cromosoma 21 humano, y b) la utilización los llamados ratones ApcMin que son un modelo animal caracterizado por desarrollar de manera abundante tumores intestinales a lo largo de su vida.
A partir del ratón trisómico Ts65Dn, que es un modelo animal de síndrome de Down caracterizado por el hecho de que su tercer cromosoma 16 es un cromosoma parcial en donde se encuentran 108 genes homólogos del 21 humano, incluidos los 33 genes de la región crítica SD (v. sus características en Listado de genes en el cromosoma 21, estos investigadores cruzaron ratas hembras Ts65Dn (o sea, las portadoras de la trisomía) con ratones machos ApcMin(o sea,los portadores de producción de tumores intestinales). Encontraron que las crías de este cruce que poseían trisomía (3 copias del cromosoma 16) + ApcMin desarrollaron un número de tumores intestinales significativamente menor (44%) que las crías que sólo poseían 2 copias del cromosoma 16 + ApcMin; y el tamaño de los tumores era también menor. Es decir, a pesar de que ambos grupos poseían el mismo elemento promotor de tumores (ApcMin), diferían en su formación: producían menos tumores los trisómicos que los no trisómicos.
A continuación cruzaron ratones trisómicos Ts1Rhr (cuyo tercer cromosoma 16 sólo contiene la región crítica de 33 genes del 21 humano) con ratones ApcMin. De nuevo observaron que las crías con trisomía (Ts1Rhr/ ApcMin) desarrollaban menos tumores que las crías sin trisomía euploides ApcMin. Es decir, bastaba que la trisomía 16 se limitara al segmento donde están 33 cromosomas para que se mantuviera el efecto protector.
En una tercera etapa cruzaron ratones ApcMin con ratones manipulados a los que se les había suprimido, en uno de sus dos cromosomas 16, justo la región crítica de 33 genes, por lo que eran monosómicos para ese segmento (ratones Ms1Rhr). En sus crías monosómicas para esa región, apareció un aumento de hasta 101% en el número de tumores intestinales.
Es decir, la presencia de trisomía del segmento crítico reduce la incidencia de tumores intestinales, mientras que la presencia de monosomía de ese segmento la favorece. Hay, pues, un efecto dosis de gen: a más copias de gen, menos tumores; a menos copias de gen, más tumores.
¿Cuál o cuáles de esos 33 genes presentes en la región crítica del cromosoma 16 podrían ser los responsables de esa protección?
Varios de esos genes muestran relación con mecanismos responsables del desarrollo de tumores; entre ellos el proto-oncogén Ets2. Pero curiosamente, este gen se muestra ambivalente: puede ser favorecedor o represor.
Los investigadores manipularon específicamente el gen Ets2, de modo que cuando los ratones Ts1Rhr tenían 3 copias de este gen junto con los otros 32 de la región crítica, la incidencia de tumores disminuyó; mientras que en los ratones en los que había 2 copias del gen Ets2 aun cuando seguían estando los otros 32 genes de la región, el número de tumores aumentó. Parece, pues, que en la acción represora de la aparición de estos tumores participa el gen Ets2.
Este último hallazgo resulta sorprendente a la vista de la acción promotora que el gen Ets2 ejerce en otros tumores experimentales (p. ej., en el ratón PyMT que es un modelo experimental de cáncer de mama).
Del conjunto del trabajo derivan dos importantes consecuencias. La primera es que el exceso de dosis de un gen, aunque en sí tenga capacidad tumorígena, puede resultar protector frente al desarrollo del cáncer. La segunda es que no podríamos haber predicho esta realidad de no haber sido por la realidad clínica observada previamente en los individuos con síndrome de Down: es algo que se lo debemos a él.
